martes, 28 de febrero de 2012

MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS





















227 comentarios:

  1. DIAPOSITIVA 5: PENICILINA
    La penicilina es un antibiótico del grupo de los betalactámicos que se emplea en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. Mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latante.
    El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas.
    Mecanismo de acción de las penicilinas: Inhiben la síntesis de la pared bacteriana. La estructura de esta pared es diferente en gram + y gram -, y la accesibilidad de los antibióticos varía en ellas. las penicilinas tienen que llegar a la membrana plasmática y para ello sólo tienen que atravesar la pared (en gram +) o atravesar la pared, además de pasar una membrana externa que tiene unas proteinas de membrana llamadas porinas (en gram -). En la membrana plasmática existen proteinas a las que se unen las penicilinas y son las PBP (proteinas de unión a penicilina). Al inhibirse la síntesis de la pared celular se produce la muerte de la bacteria, ya que la pared protege a la bacteria del medio externo. las penicilinas son eficaces contra bacterias que tengan pared celular pero no lo son contra bacterias intracelulares: Mycoplasma, Rickettesia, Chlamidia,...; tampoco lo son contra bacterias con estructura externa compleja como Mycobacteria.
    Resistencia contra las penicilinas: Aparece porque las bacterias sintetizan unas enzimas que son las betalactamasas, que rompen el anillo betalactámico. Son más eficaces las betalactamasas de las gram negativo que las de la gram positivo
    Clasificación de las penicilinas
    1. Naturales: Penicilina G. Fue la molécula original descubierta por Fleming. A partir de ella se han sintetizado todas las demás. Su espectro se reduce a gram + y anaerobias. No se administran por vía oral porque el ácido del estómago las destruten.
    2. Acido-resistentes: Penicilina V. El espectro es el mismo que el de la G pero se da por vía oral.
    3. Aminopenicilinas: Ampicilina y Amoxicilina. Se administran por vía oral, tienen una vida media larga y se administran cada 8 horas. Son eficaces también contra algunos gram negativo.
    4. Antiestafilococica: Meticilina y Cloxaciclina. Se administran por vía oral y son resistentes a las betalactamasas del Estafilococos.
    5. Antipseudomonas: Ticarcilina. Es eficaz contra Pseudomonas y otros tipos de bacterias, pero no se usa comunmente.

    6. Amidinopenicilinas: Mecilinam. Eficaz contra las gram - como la E. Coli y otras bacterias del tubo digestivo.
    7. Resistentes a betalasas gram negativo: Temocilina. De uso hospitalario para infecciones graves. Se administran por vía parenteral.

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  2. DIAPOSITIVA 6: CEFALOPORINA
    Las Cefalosporinas, es una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos.
    Un breve historia: En el año 1945 el doctor Giusseppe Brotzu relacionó la buena salud de los bañistas de las aguas contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdeña con la acción de ciertos microorganismos productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló el hongo Cephalosporium acremonium, el cual constituyó la fuente de 3 cefalosporinas: cefalosporina C, P y N respectivamente.
    Mecanismo de acción:
    Las cefalosporinas pueden llegar a matar a las bacterias susceptibles y aunque su mecanismo de acción aún no se conoce completamente, existen conocimientos que permiten conocer el fenómeno básico.
    Resistencia bacteriana:
    El microorganismo puede ser intrínsecamente resistente debido a diferencias estructurales en las enzimas que son los objetivos de estas drogas; una especie sensible puede adquirir este tipo de resistencia por mutación, aunque este mecanismo es poco relevante en el caso de los antibióticos betalactámicos.
    Otro mecanismo de resistencia es la no llegada del antimicrobiano a su sitio de acción
    Clasificación:
    1. a. Cefalosporinas de la primera generación (1964 – 1969):
    Tienen un espectro de la actividad que incluye cepas productoras de beta lactamasas susceptibles a la meticilina staphylococci y streptococci, aunque no son las drogas de la opción para tales infecciones. También tienen actividad contra los Escherichia coli, los pneumoniae, pero no tienen ninguna actividad contra Bacteroides fragilis, los enterococos, los pseudomonas , la acinetobacteria, la enterobacteria , indol-positiva Proteus o el serratia.
    Entre ellas tenemos:
    Via oral: cefalexina, cefradina, cefadroxilo
    Via parenteral: cefalotina, cefazolina, cefapirina.
    2. Cefalosporinas de la segunda generación (1970 – 1979)
    Tienen un mayor espectro contra gran-negativo mientras que conservan una cierta actividad contra cocos gran-positivo. Son también más resistentes a beta-lactamase.
    Entre ellas tenemos:
    Via oral: cefaclor, cefuroxima. Cefprozil, loracarbef
    Via parenteral: cefamondol, cefuroxima, cefotetam, cefonicid.
    Cefamicinas: cefoxitina, cefotetan.
    3. Cefalosporinas de la tercera generación ( 1980 – 1989):
    Las cefalosporinas de la tercera generación tienen un amplio espectro de la actividad contra las barras gran-negativo entéricas y son así particularmente útiles en tratar las infecciones nosocomiales hospital-adquiridas. Son resistentes a B-lactamasas de gran-negativo.
    Entre ellas tenemos:
    Via oral: cefixima, cefpodoxima,ceftibuten
    Via parenteral: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona.
    4. d. Cefalosporinas de la cuarta generación (1995 – 1997)
    Tienen un mayor espectro de la actividad contra organismos gram-positivos que las cefalosporinas de la tercera generación. También tienen una mayor resistencia a beta-lactamases que las cefalosporinas de la tercera generación. Entre ellas tenemos:
    Via oral: cefpirome
    Via parenteral: cefepime (IM o IV).

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  3. DIAPOSITIVA 7:
    TETRACICLINAS
    Las tetraciclinas son antimicrobianas de amplio espectro, con actividad contra una gran gama de bacterias gram-positivas y gram-negativas, aerobios y anaerobios, microorganismos atípicos como Chlamydia sp,
    Rickettsia sp, Micoplasma sp, Borrelia sp, Treponema pallidum, Helicobacter pylori, Plasmodium sp y algunas micobacterias. Pertenecen a un grupo de antibióticos con una estructura química tetracíclica básica y actividad biológica común, formadas por la fusión de cuatro anillos bencénicos con diversos sustituyentes.
    Modo de Acción: Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos que inhiben, en forma reversible, la síntesis de proteínas impidiendo la unión del aminoacil-tRNA al sitio A del ribosoma bacteriano. Atraviesan la pared celular por difusión pasiva y la membrana citoplasmática por un proceso dependiente de energía.
    Algunos ejemplos son:
    AMINOGLUSIDOS:
    Son una familia de antibióticos bactericidas, muy activos especialmente frente a enterobacterias y otros gérmenes Gram negativos aerobios. Poseen una acción bactericida rápida que se relaciona con la concentración que alcanzan. Su acción bacteriana principal está dirigida sobre gérmenes gramnegativos con muy poca acción sobre anaerobios y limitada sobre los Gram positivos.
    Modo de Acción: A través de la difusión, atraviesan la membrana externa bacteriana y alcanzan el espacio periplasmático. Posteriormente y a través de un mecanismo activo oxigeno dependiente, penetran la membrana interna citoplasmática y provocan en ésta, alteraciones de su funcionalismo, se unen finalmente a polisomas e inhiben la síntesis bacteriana.
    Algunos ejemplos son: Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente a Mycobacterium tuberculosis.
    IMIDAZOLES:
    El imidazol es un intermediario de de la biosíntesis de la histidina que se forma desde el imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua. El imidazol se encuentra libre en las semillas de lenteja. También se encuentra libre en las semillas de otras leguminosas.
    La histidina es un aminoácido proteínico que posee un anillo de imidazol, que prácticamente es precursor de diversos productos naturales. Otro compuesto que presenta un anillo saturado de imidazol, pero que no proviene biosintéticamente de la histidina, es la creatinina.
    Algunos ejemplos son: sulconazol, bifonazol, tioconazol, fluconazol.
    MACROLIDOS:
    Los macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos que ocupan un lugar destacado en el tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares..
    Modo de Accion: Actúan inhibiendo la síntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse reversiblemente a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas de células de mamíferos.
    Integran este grupo: eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina.
    LINCOSAMIDAS:
    Las lincosamidas (lincomicina y clindamicina) tienen una actividad microbiológica muy parecida a la de los macrólidos. Como ellos, inhiben la síntesis proteica a nivel del ribosoma 50S. Los cocos grampositivos y los bacteroides constituyen el blanco de elección de las lincosamidas. Los bacilos gramnegativos y los enterococos (excepto Entercoccus faecium) son naturalmente resistentes.
    SULFAMIDA:
    No son sustancias naturales, son productos de síntesis con actividad antimicrobiana. Son los primeros que se utilizaron. Son bacteriostáticos y tienen un espectro medio (eficaces sobre todo frente a Gram negativo, aunque también a Gram positivo).
    Las sulfamidas inhiben la síntesis de ácido fólico por la bacteria (sin ácido fólico no existe división) y no se afectan las células superiores que toman ácido fólico del medio externo.
    Un ejemplo es trimetoprima

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  4. DIAPOSITIVA 8: CLASIFICACION DE TETRACICLINAS
    En el año 1948 aparece el primero de estos antibióticos, la clortetraciclina, a partir de un cultivo de Streptomyces aureofaciens; dos años más tarde se aísla la oxitetraciclina de S. rimosus y en los años siguientes se descubren la tetraciclina y la demetilclortetraciclina. A partir de ese momento y con el avance de la bioquímica, surgen las
    tetraciclinas semisintéticas: minociclina, metaciclina, doxiciclina y las últimas en ser sintetizados son las glicilciclinas, que surgen modificando la posición 9 del anillo tetracíclico, con lo que aumenta su actividad
    antimicrobiana, resultando sensibles un gran número de bacterias resistentes a otras. La tigilciclina es el prototipo de este nuevo grupo, y deriva de la minociclina. La aparición de estas glicilciclinas ha hecho que puedan clasificarse en “generaciones” según el orden de su descubrimiento.
    Primera generación (1948-1963)
    Clortetraciclina
    Oxitetraciclina
    Tetraciclina
    Demetilclortetraciclina
    Segunda generación (1965-1972)
    Metaciclina
    Doxiciclina
    Minociclina
    Tercera generación (1993)
    Glicilciclinas.
    Químicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policíclica, núcleo tetracíclico, de donde deriva el nombre del grupo.

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  5. DIAPOSITIVA 9: INHIBICION DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR
    Las principales características de Gram positiva bacteria son:
    -La red de mureína esta muy desarrollada y llega a tener hasta 40 capas
    -Los aminoácidos implicados varían de una especie a otra.
    -La constitución del esqueleto es característica de la especie y constituye una buen parámetro taxonómico
    -Es frecuente la presencia de los aminoácidos L-diaminopimélico o de lisina
    -Los polisácaridos están unidos por enlaces covalentes (en el caso de tenerlos) Su contenido proteico es bajo.
    -En ella se encuentran ácidos teicoicos
    La pared celular de las bacterias Gram negativas
    -La red de mureína presenta una sola capa
    -La constitución del saco de mureína es igual en todas las bacterias Gram negativas.
    -Contiene siempre únicamente meso-diaminopimélico
    -Nunca contiene lisina
    -No se encuentran puentes interpeptídicos.
    -Se encuentran grandes cantidades de lipoproteínas y lipopolisacáridos que representan hasta el 80 % del peso seco de la pared celular. Para mantener la estabilidad de las capas de lipopolisacáridos es necesario el ión Ca++.
    -En las bacterias Gram negativas la capa de mureína puede ser atacada por la lisozima cuando se las trata con EDTA (Etilen-diamino-tetracético). Este agente, al quelar el Ca++ libera una parte de los lipopolisacáridos y permite la acción de la enzima..
    -Hasta ahora no han podido demostrarse ácidos teicoicos.
    La penicilina interfiere en este último paso, es decir impide la unión transversal o puente interpeptídico pero no la elongación del polímero. De la misma manera actúan las cefalosporinas, vancomicina, bacitracina y cicloserina. Debe notarse que la síntesis de la pared no se realiza cuando no hay lisina disponible o cuando se impide la racemización de la L-alanina y por lo tanto la disponibilidad de la D-alanina por efecto de la c-clicoserina (oxamicina). Otros son:
    Fosfomicina ---- Inhibición de la síntesis de precursores.
    Glucopéptidos(Vancomicina, Teicoplanina, Daptomicina,
    Ramoplanina) ---- Inhibe la polimerización (elongación)
    Betalactámicos Penicilinas, Cefalosporinas, Cefamicinas, Monobactámicos y Carbapenémicos)--Inhibición de la transpeptidación.
    Mureidomicinas ---Bloquean la traslocación de los precursores.

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  6. DIAPOSITIVA 10: INHIBICION DE LA FUNCION DE MEMBRANA CELULAR
    A diferencia de los antibióticos que actúan a nivel de pared, los que interfieren con la membrana celular ejercen sus efectos independientemente de que el microorganismo esté o no creciendo. Suelen carecer de especificidad (afectan a membranas de procariotas y de organismos superiores), por lo que resultan más o menos tóxicos para los mamíferos y, en general, han encontrado escasa aplicación clínica.
    1. Antibioticos Polipeptidicos
    Son antibióticos producidos por especies de Bacillus durante las primeras fases de la esporulación. Su síntesis no se realiza en los ribosomas, sino que se produce por una secuencia de reacciones enzimáticas que nada tienen que ver con el proceso de traducción de los mensajeros genéticos.
    Polimixinas: Su actividad está restringida a Gram-negativas. El efecto neto de todo ello es que se desorganiza la estructura y la función de la membrana externa.
    Tirocidina-A y Gramicidina-S: Suelen ser antibióticos de efecto bactericida. Su mecanismo consiste en que se unen a la cara externa de la membrana citoplásmica (y, además, a la membrana externa de las bacterias Gram-negativas), alterando su estructura y su permeabilidad osmótica; ello condiciona la inhibición de procesos básicos de la membrana, así como la salida de metabolitos del citoplasma.
    2. Ionoforos
    Los antibióticos ionóforos actúan aumentando grandemente la permeabilidad de la membrana hacia iones inorgánicos específicos. Forman canales que atraviesan la membrana, dejando un hueco central que permite el paso de cationes concretos, lo que se traduce en una disipación de los gradientes electroquímicos a ambos lados de la membrana (destruyendo, por tanto, la capacidad de obtención de energía de las bacterias).
    Valinomicina: Es un depsipéptido cíclico, formado por la ciclación de tres unidades del siguiente módulo: D-hidroxibutírico-D-valina-Lactato-L-valina. Las cadenas alifáticas se disponen hacia afuera del anillo, mientras que los grupos carboxilo se colocan hacia adentro, dejando un canal hidrófilo que permite el libre paso de K+, lo que desacopla los mecanismos de obtención de energía a nivel de membrana.

    Gramicidina A: Es un antibiótico a base de aminoácidos alternantes en configuraciones D y L, que forma una estructura helicoidal. Disipa iones K+, así como Na+ e H+.
    3. Antibioticos Poliénicos
    Son de tipo macrólido; este tipo de antibióticos se caracteriza por poseer una porción flexible hidroxilada y otra porción más rígida, a base de dobles enlaces conjugados.
    La anfotericina B (producida por Streptomyces nodosus) y la nistatina (por S. nursei) contienen, además, el aminoazúcar llamado micosamina.
    Inhiben selectivamente las membranas que contienen esteroles: por lo tanto, actúan sobre microorganismos eucarióticos (hongos, levaduras), pero no sobre los procarióticos, a excepción de los micoplasmas. Parece que son bastante específicos hacia el ergosterol (muy abundante en hongos), pero debido al parecido de éste con el colesterol, tienen cierta toxicidad hacia los animales superiores (su margen de seguridad terapéutica es muy estrecho).
    Estos antibióticos tienen forma de bastón rígido (debido a la configuración todo-trans de los dobles enlaces conjugados). Una de las superficies de este cilindro es hidrófoba (la de los dobles enlaces), y la superficie opuesta es hidrófila (la que es rica en hidroxilos). Esta estructura permite el paso libre de iones, así como el que se escapen metabolitos (como la glucosa) desde la célula al exterior.

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  7. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Jueves 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    1-Mecanismo de accion de los antibioticos:

    Debido a que los antibióticos tienen efectos sobre una diversidad de bacterias, sus mecanismos de acción difieren basados en las características vitales de cada organismo y que, por lo general, son objetivos que no existen en las células de mamíferos.

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  9. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Jueves 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    2 y 3-Mecanismo de accion de los antibioticos:

    Pared celular

    Algunos antibióticos ejercen su función en regiones y orgánulos intracelulares, por lo que son ineficaces en bacterias que contengan una pared celular, a menos que se logre inhibir la síntesis de esta estructura exterior, presente en muchas bacterias, pero no en animales. Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Esto permite alterar la composición intracelular del microorganismo por medio de la presión osmótica. Como la maquinaria intracelular permanece intacta, ello aumenta la presión interna sobre la membrana hasta el punto en que ésta cede, el contenido celular se libera al exterior, y la bacteria muere. También permiten la entrada de otros agentes antimicrobianos que no pueden atravesar la pared celular. Algunos ejemplos clásicos son:
    • la bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula.
    • la penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas.
    • las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación, por unión a las proteínas PBPs, implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.

    Membrana celular

    Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Las polimixinas, por ejemplo, son antibióticos que actúan como surfactante o detergente que reacciona con los lípidos de la membrana celular de las bacterias. Ello destruye la integridad de la permeabilidad de la membrana. Los elementos hidrosolubles y algunos que son tóxicos para el germen, pueden así entrar sin restricción al interior celular La gramicidina A forma poros o canales en las bicapas lipídicas.

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  10. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Jueves 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    4-Inhibidores de la sintesis proteica y sintesis de acido nucleico:

    Acción sobre ácidos nucleicos (ADN y ARN) y proteínas

    Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. La mitomicina es un compuesto con estructura asimétrica y que se fija a las hélices del ADN e inhibe o bloquea la expresión de la enzima ADN polimerasa y, por ende, la replicación del ADN y el ensamblaje de las proteínas. La actinomicina, por su parte, ejerce su mecanismo en la misma manera que la mitomicina, solo que es una molécula simétrica.
    Las sulfamidas son análogos estructurales de moléculas biológicas y tienen parecido a las moléculas normalmente usadas por la célula diana. Al hacer uso de estas moléculas farmacológicas, las vías metabólicas del microorganismo son bloqueadas, provocando una inhibición en la producción de bases nitrogenadas y, eventualmente, la muerte celular.
    Las quinolonas y fluoroquinolonas actúan sobre enzimas bacterianas del tipo girasas y topoisomerasas del ADN, responsables de la topología de los cromosomas, alterando el control celular sobre la replicación bacteriana y produciendo una alteración en la lectura del mensaje genético.

    Acción sobre los ribosomas

    Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina

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  11. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Jueves 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    5-Penicilinas:

    Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina.
    No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención como inhibidor del proceso de transpeptidación durante la síntesis de aquél. De este modo, la penicilina actúa debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria durante el proceso de multiplicación. Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, así como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.

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  12. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Jueves 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    6-Cefalosporinas:

    Las cefalosporinas, son una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos. Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero más estables ante muchas β-lactamasas bacterianas y, por lo tanto, tienen un espectro de actividad más amplio. Las cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la síntesis de peptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la reticulación. Esto genera un efecto bacteriolítico. Las cefalosporinas son agrupadas en grupos llamados "generaciones" por sus características antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generación. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram-negativas, características antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generación precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generación tienen mayor espectro de acción ante estafilococo y estreptococo que las generaciones más recientes.
    Hay un cierto desacuerdo sobre la definición de generaciones. La cuarta generación de cefalosporinas todavía no es reconocida en Japón, siendo incluidas en la tercera generación. Cefaclor se clasifica como cefalosporina de la primera generación; y el cefbuperazone, el cefminox y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación en Japón. Cefbuperazone, el cefminox, y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación. Cefmetazole y el cefoxitin se clasifican como cefalosporinas de la tercera generación

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  13. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Jueves 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    7-Tetraciclinas, aminoglucosidos, imizadoles, macrolidos, licosamidas, sulfamidas:

    Las tetraciclinas constituyen un grupo de antibióticos, unos naturales y otros obtenidos por semisíntesis, que abarcan un amplio espectro en su actividad antimicrobiana. Químicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policíclica, núcleo tetracíclico, de donde deriva el nombre del grupo.
    Las resistencias bacterianas a las tetraciclinas son de aparición lenta, aunque mucho más rápida si se utiliza por vía tópica. El mecanismo bacteriano implicado puede ser mediante plásmido, lo que explica la reticencia a usar las tetracilinas en el ámbito hospitalario, para evitar la aparición de resistencias simultáneas a varios antibióticos. Existen resitencias cruzadas entre los miembros del grupo

    Los aminoglucósidos o aminósidos son un grupo de antibióticos bactericidas que detienen el crecimiento bacteriano actuando sobre sus ribosomas y provocando la producción de proteínas anómalas. Actúan a nivel de ribosomas en la subunidad 30S bacteriana, y por ende, a nivel de síntesis de proteínas, creando porosidades en la membrana externa de la pared celular bacteriana. Tienen actividad especialmente en contra de bacterias Gram negativas y aeróbicas y actúan sinergísticamente en contra de organismos Gram positivos.
    Inhiben la síntesis proteica actuando sobre la unidad 30S de los ribosomas.
    A pesar de actuar sobre la síntesis proteica, por lo que se tendería a clasificar como bacteriostáticos, su efecto es bactericida debido a que ademas de actuar sobre la subunidad menor del ribosoma actúan también aumentando la expresión genética del transportador opp lo cual genera un mayor gasto de ATP esto es lo que le da su cualidad bactericida .

    El imidazol es un intermediario de la de la que se forma desde el imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua. Su molécula ha servido de base para el desarrollo de numerosos fármacos. Los derivados utilizados como antibióticos son oxidados por parte de los sistemas enzimáticos dependientes del citocromo P450, lo que interfiere el metabolismo del lanosterol (dificulta la 14-desmetilación) llevando a una disminución del ergosterol y, de forma secundaria, a un acúmulo de esteroles anómalos (esteroles 14-alfa-metilados). Al ser mucho más importante el ergosterol para la pared de los hongos que para la de las células humanas, y debido a la mayor afinidad de los primeros por los azoles, se explica la acción selectiva. La falta de ergosterol altera la permeabilidad de las membranas de los hongos, lo que lleva a una desestructuración de los orgánulos intracelulares y de la capacidad de división. Secundariamente, el acúmulo de esteroles anómalos contribuye a la fragilidad y muerte celular.
    Algunos imidazoles poseen un efecto directo sobre la membrana celular. Este efecto se pone de manifiesto mediante el efecto sinérgico que tiene lugar entre estos imidazoles y determinados detergentes, y conlleva un efecto fungicida, a diferencia de la inhibición de la síntesis de ergosterol, que produce un efecto fungistático.
    Una tercera capacidad de los azoles consiste en la posibilidad de inhibición de la ATPasa de la membrana celular fúngica. Ello puede colapsar rápidamente el gradiente de electrolitos y disminuir el ATP intracelular.
    Finalmente, en algunos hongos (como es el caso de las Cándidas) impiden la transformación en pseudohifas, lo que las hace más sensibles a la acción de los leucocitos del organismo.
    Los derivados antitiroideos actúan interfiriendo en la incorporación del yodo a la tiroglobulina, disminuyendo por tanto la síntesis de T3 y T4.

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  14. DIAPOSITIVA 12: RIBOSOMA BACTERIANO
    La célula bacteriana presenta ribosomas libres en el citoplasma con coeficiente de sedimentación de 70S a diferencia de la célula eucariota que es de 80S. Se presentan también como polirribosomas que son cadenas de ribosomas asociados a ARN mensajero y en parte en relación con el ADN cromosómico. Contienen todos los componentes que permiten la síntesis proteica. Las células poseen más ribosomas si están creciendo en medios ricos. El alto contenido de ARN determina gran afinidad por los colorantes básicos. Células bacterianas al no existir sistemas internos de membranas, los ribosomas se encuentran libres en el citoplasma o bien asociados a la parte interna de la membrana citoplasmática. Los ribosomas están compuestos de un 60% de RNA y un 40% de proteínas. Los ribosomas bacterianos están formados por dos subunidades de diferente tamaño: 50 S y 30 S que conjuntamente forman el ribosoma bacteriano 70 S (S = Svedberg units, unidades de sedimentación donde influyen el tamaño y la forma):
    - 50 S: RNA 23 S + RNA 5 S + 35 proteínas
    - 30 S: RNA 16 S + 21 proteínas

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  15. DIAPOSITIVA 16: MECANISMO DE LA RESISTENCIA BACTERIANA
    Hay bacterias que no son afectadas por ningún antibiótico, bien porque carecen del sitio de acción o porque son inaccesibles. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural.
    Otras especies son sensibles al antibiótico, pero ello no impide que, en determinadas ocasiones, se aíslen variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida.
    Mecanismos generales de resistencia a antibióticos
    Los mecanismos por los que se producen resistencias se pueden agrupar en los siguientes:
    • Bloqueo del transporte de antibióticos. De esta forma, se consigue resistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema de transporte del glicerol-fosfato.
    • Modificación enzimática del antibiótico. El cloranfenicol se inactiva por una acetilación catalizada por una cloranfenicol-acetiltransferasa.
    • Producción de una enzima alternativa, que evita el efecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprima se consigue al producir una dihidrofolatoreductasa diferente, que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofolato-reductasa normal de la bacteria.
    • Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de bacterias resistentes.
    • Modificación del sitio de acción del antibiótico. La metilación del ARN 23S en una posición determinada da lugar a resistencia a los macrólidos, que no pueden fijarse en el ribosoma y producir así su efecto inhibitorio.

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  16. DIAPOSITIVA 15: ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LINEA
    El tratamiento de la tuberculosis se fundamenta en dos grandes bases bacteriológicas: la asociación de fármacos para evitar la selección de Mycobacterium tuberculosis resistentes y la necesidad de tratamientos prolongados para matar a todos los bacilos en sus diferentes fases de crecimiento metabólico.
    Fármacos de primera línea
    Rifampicina: Es activa no sólo frente a M. tuberculosis, sino también frente a otros gérmenes Gram positivos y Gram negativos. No presenta resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos a excepción de las otras rifamicinas. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su mayor concentración sanguínea a las 2-4 horas. Se distribuye por el organismo unida a las proteínas plasmáticas. A las dosis recomendadas alcanza concentraciones terapéuticas en los diversos órganos y tejidos, y atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica, aunque esta difusión mejora cuando existe inflamación meníngea.
    Isoniazida: No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva y su disponibilidad es del 90% pues, para su transporte, no precisa ligarse a las proteínas. La mayor concentración sérica se alcanza a las 1-3 horas. Se distribuye bien por todos los tejidos, consiguiéndose concentraciones terapéuticas útiles en todo el organismo, incluido el LCR aun sin inflamación meníngea, si bien en las meningitis deben utilizarse dosis de 10 mg/kg/día en vez de los 5 mg/kg/día convencionales.
    Pirazinamida: Es activa frente a M. tuberculosis, pero resulta ineficaz para M. bovis y la mayoría de las otras micobacterias. No presenta resistencia cruzada con el resto de fármacos antituberculosos. Es imprescindible, por su capacidad esterilizante, para acortar los tratamientos a 6 meses. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2 horas y difunde ampliamente por todo el organismo. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su eliminación es mayoritariamente hepática. Sólo puede administrarse por vía oral.
    Etambutol: No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2-4 horas y su distribución orgánica es buena. Atraviesa deficientemente la barrera hematoencefálica. Se elimina fundamentalmente por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción tubular. Además de por vía oral, puede administrarse por vía parenteral.
    Estreptomicina: Sólo presenta resistencia cruzada con capreomicina. No se absorbe por vía digestiva y alcanza su concentración plasmática máxima a las 1-3 horas de su administración intramuscular. Se distribuye bien por todo el organismo, pero sólo alcanza una concentración mínima en LCR, incluso cuando las meninges están inflamadas. Se elimina en forma inalterada casi enteramente por filtración glomerular.

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  17. DIAPOSITIVA 14:
    A: INHIBICION DE LA SINTESIS DE ADN
    Pocos de los antibióticos que interfieren con las funciones del ADN son útiles en clínica, ya que no pueden discriminar entre ADN de procariotas y eucariotas. Sin embargo, han sido muy valiosos para estudiar diversos aspectos de la biología molecular del ADN.
    Actinomicina-D (Dactinomicina): Su grupo cromóforo tiene tres anillos y es planar; de cada anillo de los extremos sale una lactona pentapeptídica. El hecho de tener tres anillos conjugados en un plano le permite intercalarse entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, mientras que las dos L-treoninas establecen puentes de H con guaninas del ADN adyacentes al sitio de intercalación del antibiótico. De esta forma inhibe la replicación del ADN y su transcripción a ARNm.
    Mitomicina C: Al entrar a la célula es convertida a su forma hidroquinona, que es muy reactiva, funcionando como un agente alquilante bifuncional que origina entrecruzamientos entre las dos hebras del ADN. Las consecuencias de ello son: las dos hebras no pueden separarse durante el intento de replicación, por lo que ésta se detiene. A continuación el ADN entrecruzado es atacado y destruido por las nucleasas de la propia célula.
    Novobiocina y coumermicina: Se unen a la subunidad B de las A DN girasas bacterianas, impidiendo el superenrollamiento negativo del ADN al competir por el sitio de unión de esta subunidad al ATP.

    B: INHIBICION DE LA SINTESIS DE PROTEINA
    Los antibióticos que interfieren en la síntesis de proteínas son muy variados y abundantes, y la mayoría de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, sobre todo los que se unen a proteínas ribosómicas y/o a alguno de los ARN ribosómicos.
    Tetraciclinas: Son antibióticos de muy amplio espectro (frente a Gram-positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces. Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las bacterias estén en crecimiento activo.
    Mecanismo de acción: Provocan que la unión del aa-ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la cadena.

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  18. DIAPOSITIVA 1 y 2: MECANISMOS DE ACCIONES DE ANTIBIOTICOS
    Antibióticos:
    El origen de la palabra antibiótico es griego: anti significa contra, y bios, vida. Los antibacterianos son sustancias naturales, semi-sintéticas o sintéticas, que a concentraciones bajas, inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. Pero popularmente se les conoce a todos como antibióticos, aunque en realidad, estos son únicamente las sustancias producidas de forma natural por algunos microorganismos.
    La historia de los antibióticos comienza en 1928, cuando un científico británico, Alexander Fleming, descubre accidentalmente la penicilina, en el curso de sus investigaciones sobre la gripe.

    Mecanismo de acción:
    La acción del agente antibacteriano es lograda mediante los siguientes mecanismos de acción:
    -inhibición de la síntesis de la pared celular: Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Algunos ejemplos clásicos son: a). la bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula. b). la penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas. c). las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.
    -inhibición de la síntesis de proteínas y del ácido nucleico: Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. Por ejemplo la mitomicina, las sulfamidas etc.
    -inhibición del metabolismo bacteriano
    -alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular: Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Por ejemplo la gramidicina A etc.
    Con cualquiera de estas acciones o con una combinación de ellas, el germen es incapaz de sobrevivir.

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  19. DIAPOSITIVA 17 Y 18:
    Estas dos imágenes pintan una historia de cómo funciona los antibióticos dentro del cuerpo y que pasaría una vez que no se completa la dosis.
    Los antibióticos son medicinas potentes que combaten las infecciones bacterianas. Su uso correcto puede salvar vidas. Actúan matando las bacterias o impidiendo que se reproduzcan.
    Una vez tomada, los antibióticos matan las bacterias que causa problemas a las células. También aumenta la producción de anti cuerpos como IgA, IgG y por consecuente sube las defensas del cuerpo.
    El funcionamiento adecuado de estos antibióticos depende mucho de la concentración administrada por dosis. Y si la dosis es interrumpida las bacterias se vuelven resistentes al antibiótico y sería necesaria cambiar el régimen.
    También se debe tener en cuenta que, una vez prescrito, es muy importante seguir las recomendaciones, tanto sobre la duración del tratamiento (que nunca se debe dejar a medias aunque exista mejoría) como sobre las dosis y pautas a seguir (entendiendo como pauta cuántas veces tiene que tomarse el medicamento al día y cada cuántas horas).

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  20. DIAPOSITIVA 11: SINTESIS DE PROTEINAS
    La síntesis de todas las proteínas comienza con el aminoácido metionina. La señal para iniciar una cadena polipeptidica es un codón de iniciación especial que marca el comienzo del marco de lectura. Usualmente el codón de iniciación es el triplete AUG, pero en bacterias, GUG (½ especificidad que AUG) ó UUG (¼ especificidad que AUG) se pueden usar también.
    Iniciación
    La secuencia de Shine-Dalgarno es una secuencia conservada que se halla en el mRNA y en el rRNA 16S. Se localiza a menos de 10 bases anteriores al AUG del mRNA (5'...AGGAGG... 3') y es complementaria con una secuencia altamente conservada cercana al extremo 3' del rRNA 16S, que escrita en la dirección reversa es 3'...UCCUCC... 5'.
    Elongación de la cadena peptídica
    El complejo ribosomal que resulta de los pasos de iniciación está ubicado de forma tal que acepta el penúltimo aminoacil-tRNA y forma el primer enlace peptídico de las proteínas. Esta etapa se produce a través de 3 fases; la entrada del aminoácido, la formación del enlace peptídico y el movimiento del ribosoma o translocación.
    Terminación
    La reacción de liberación ocurre a través de la lectura especial de codones de terminación, proceso que requiere la participación de factores de liberación. Los 3 codones de terminación UAG, UAA y UGA no están representados por tRNA, sino que existen factores proteicos llamados factores de liberación (RFs) que los reconocen.

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  21. DIAPOSITIVAS 3 y 4: CLASIFICACION DE LOS ANTIBIOTICOS
    Definición: drogas producidas por un microorganismo, que inhiben el desarrollo o provocan la muerte de otros microorganismos.
    Clases de los antibióticos
    Atendiendo a la relación entre actividad y concentración, se puede hablar de tres categorías de antimicrobianos:6
    Los que producen una acción bactericida poco relacionada con la concentración. Esto ocurre con los betalactámicos y los glucopéptidos.
    Los que poseen actividad bactericida dependiente de la concentración, como los aminoglucósidos y las fluoroquinolonas.
    Los que se comportan preferentemente como bacteriostáticos como los macrólidos, tetraciclinas y cloranfenicol.
    Algunas clases son:
    BETA-LACTÁMICOS: Penicilina y derivados, cefalosporinas, cefamicinas, carbapenem, monobactámicos inhibidores de las betalactamasas.
    AMINOACICLITOLES: espectinomicina, gentamicina, amicacina, neomicina, kanamicina,etc.
    TETRACICLINAS: oxitetraciclina, doxiciclina
    MACRÓLIDOS: eritromicina/nuevos macrólidos: claritromicina, roxytromicina,azitromicina (azálido).
    SULFONAMIDAS: sulfametoxazole,sulfisoxazole
    QUINOLONAS: ácido nalidíxico,pipemídico/quinolonas fluoradas: pefloxacina,ciprofloxacina, norfloxacina, sparfloxacina.
    DERIVADOS NITROIMIDAZÓLICOS: metronidazole, tinidazole, ornidazole
    POLIMIXINAS: polimixina B y ENITROFURANTOÍNA RIFAMPICINA

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  22. DIAPOSITIVA 13: ACCIÓN SOBRE LOS RIBOSOMAS
    Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina.

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  23. Mecanismo de Accion

    Mecanismos De Acción De Los Antibióticos

    La mayoría de los antibióticos comercializados o en fase avanzada de desarrollo clínico actúan inhibiendo procesos metabólicos vitales para las bacterias, relacionados con la síntesis de la pared, las proteínas y los ácidos nucleicos, o determinan la desestructuración de las membranas lipídicas que las separan del entorno.

    • El conocimiento del mecanismo de acción de los antibióticos ayuda a predecir el tipo de actividad antibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en cierta medida, los efectos tóxicos eventuales.

    • La erradicación microbiológica se correlaciona con parámetros fármaco dinámicos precisos y, según el tipo de antibiótico, depende del tiempo que la concentración sérica del fármaco excede la concentración mínima inhibitoria (CMI) o bien del cociente entre la concentración sérica máxima y la CMI (actividad dependiente de la concentración).

    • Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfomicina, no deben administrarse en monoterapia,
    por la facilidad con la que seleccionan mutantes resistentes.

    • La mayoría de los antibióticos de reciente introducción o que se encuentran en fase de desarrollo
    avanzado amplían, con independencia de su mecanismo de acción, las opciones terapéuticas frente a
    organismos grampositivos. Sin embargo, no hayplanes para el desarrollo, a corto o medio plazo, de
    antibióticos activos contra organismos gramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa
    multi-resistente.

    Los antibióticos actúan inhibiendo diversos procesos metabólicos que son esenciales para la supervivencia de los microorganismos. La especificidad de acción depende de que el fármaco bloquee una enzima o sustrato no presente en las células eucariotas humanas o suficientemente distinto. En el presente artículo se describen los mecanismos de acción delas principales familias de fármacos con actividad antibacteriana, incluidos los que presumiblemente formarán parte de los recursos terapéuticos en un futuro no muy lejano.

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  24. Inhibición de la Síntesis de la Pared Celular

    Actúan inhibiendo la formación de peptidoglucanos necesarios para la formación de la pared celular bacteriana la cual se debilita y rompe por acción de la presión osmótica del medio del huesped.

    Betalactámicos
    Penicilinas

    Mecanismo de acción: bactericidas, interferencia en el último paso de la síntesis de la pared celular inactivando las proteínas presentes en la membrana celular de la pared bacteriana (PBP) involucradas en la síntesis de esta.

    Ceralosporinas

    Mecanismo de acción: igual que de las penicilinas pero con espectro antibiótico más amplio. La mayoría de estos antibióticos son resistentes a betalactamasas.

    Inhibición de la Función de la Membrana Celular

    La membrana celular: es una bicapa lipídica que rodea a la célula, se llama bicapa lipídica porque se encuentra formada por una doble capa de fosfolípidos, éstos se encuentran constituidos por una cabeza hidrofílica (compatible con agua) y una cola hidrofóbica (no compatible con agua).

    Además de los fosfolípidos, la membrana tiene otros componentes como: las proteínas de membrana, el colesterol y los carbohidratos. En la siguiente imagen podrás encontrar la distribución de cada uno de ellos.

    Imagen:

    Nos muestras el diverso mecanismo de transporte el cual desglosare a continuación:

    Transporte pasivo:

    Se presenta de tres formas, ósmosis, difusión simple y difusión facilitada
    La ósmosis es el paso de agua de un lugar de mayor concentración de agua a uno de menor concentración de agua (esto significa que al otro lado de la membrana habrá mayor o menor cantidad de solutos según el caso.

    La difusión simple: es aquella que sucede cuando los solutos y otras sustancias pasan a través de la bicapa lipídica, ocurre de un gradiente de mayor concentración a uno de menor concentración, en algunos casos cuando la molécula es muy grande utiliza las proteínas de canal que no se unen al soluto, sino que forman poros hidrofílicos que atraviesan la membrana permitiendo exclusivamente el pasaje de iones.

    La difusión facilitada: es cuando las moléculas pasan por una parte especial de la membrana llamada proteína, las proteías transportadoras son muy específicas, por lo que cada una en particular lleva solamente un tipo de compuesto químico, como iones o azúcares, e incluso solo una determinada molécula.

    Todas las proteínas de transporte que se conocen son transmembranales, es decir, que atraviesan la bicapa lipídica y poseen un punto específico de unión con la sustancia que dejan pasar.

    Es importante que tengas claro qué significa gradiente de concentración es la medida de la concentración de una sustancia en dos espacios diferentes, en este caso dentro y fuera de la célula, espacios separados por una membrana.

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  25. Inhibidores de la Sintesis Proteicas

    Mecanismo de acción: bactericidas. Inhibidores irreversibles de la síntesis de proteínas. Mismo mecanismo que tetraciclinas.
    Resistencia: interferencia del ingreso del antibiótico a la bacteria, producción de enzimas bacterianas contra aminoglucósidos o mutación de la proteína receptora de la subunidad 30S. Todos los enterococos tienen resistencia es estos fármacos pero la exposición concomitante de estas bacterias a un fármaco activo contra la pared celular como ampicilina o vancomicina facilita el acceso de los aminoglucosidos.
    Farmacocinética: escasa absorción por vía oral en tubo digestivo por ello debe de ser administrada vía parenteral para que de mejores resultados. Penetración de tejidos corporales es baja y en líquidos es variable. Bajos niveles en LCR a pesar de encontrar inflamación de las meninges. Altas concentraciones en la corteza renal y en la endolinfa y perilinfa del conducto auditivo interno, cruzan la barrera placentaria y se pueden acumular en plasma fetal y liquido amniótico. Excreción renal.
    Indicaciones: organismos aerobios, bacterias entéricas gramnegativas como E.Coli, Proteus, S marcenscens, E aerogenes y K. pneumoniae por ello son de gran utilidad en la infecciones de las vías urinarias crónicas y neumonías. La estreptomicina se utiliza como tratamiento de segunda línea para la TB.
    Efectos adversos: ototóxicos y nefrotóxicos sobre todo en pacientes ancianos y con IR. La ototoxicidad se puede manifestar con daño auditivo, daño coclear, daño del aparato vestibular que se manifiesta con ataxia y vértigo.
    Los fármacos mas nefrotóxicos son neomicina, tobramicina y gentamicina.
    Contraindicaciones: pacientes alérgicos, los que tiene el diagnóstico de miastenia grave le puede ocasionar bloqueo neuromuscular.
    Macrólidos

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  26. Inhibidores de ácidos nucleicos > Ansamicinas

    Rifampicina (Rifampina)
    Inactiva selectivamente la RNApolimerasa debido a que se une a ésta en forma no covalente, produciendo en la enzima un cambio conformacional que la inactiva. Penetra en células fagocíticas e inhibe a los microorganismos intracelulares. Es inactiva contra RNApolimerasas de células eucarióticas. Sin embargo, altas concentraciones pueden inhibir la síntesis de RNA en las mitocondrias.

    La rifampicina puede alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de 7 µg/ml (dosis oral 600 mg). Este antimicrobiano se distribuye por todo el organismo, y alcanza concentraciones efectivas en muchos órganos y líquidos corporales como LCR, saliva, orina, esputo, lágrimas y sudor.

    Se administra por vía oral y es efectiva contra un gran espectro de microorganismos: Gram positivos, Gram negativos, Mycobacterium, Haemophilus y Chlamydias. La rifampicina, junto a otros antimicrobianos, es efectiva en el tratamiento de la tuberculosis, también se utiliza como profilaxis en las infecciones meningocócicas y en meningitis por Haemophilus influenzae, en las infecciones estafilocócicas meticilina resistentes en pacientes alérgicos a ß-lactámicos conjuntamente con trimetoprima-sulfametozasol.

    Entre los efectos adversos más notables se encuentra el desarrollo de ictericia aunque es poco frecuente, otros efectos indeseables más comunes son las erupciones cutáneas, fiebre, náuseas y vómitos.

    La resistencia a este antimicrobiano se presenta, principalmente, en microorganismos que tienen una RNApolimerasa alterada.

    Sulfonamidas

    Son análogos estructurales del ácido paraaminobenzoico (PABA) que es un precursor del ácido fólico. Estos antimicrobianos interfieren en la síntesis del ácido tetrahidrofólico que funciona como coenzima en la síntesis de metionina, timina y purinas. Compiten con el PABA por el sitio activo de la enzima y además actúan como sustratos de ésta.

    Son activos frente a microorganismos capaces de sintetizar ácido fólico, pero no actúan frente a microorganismos que carecen de la enzima y que requieren el agregado exógeno de ácido fólico preformado. Los microorganismos son impermeables al ácido fólico por lo tanto la presencia de este compuesto en tejidos no interfieren con la actividad de este antimicrobiano. Las células de los mamíferos también requieren de ácido fólico preformado debido a que no pueden sintetizarlo y, por lo tanto, no son afectadas por las sulfamidas mediante este mecanismo.

    Son bacteriostáticos que inhiben a un gran espectro de microorganismos Gram positivos, Gram negativos, Chlamydias y ciertos protozoarios. Se utiliza en infecciones urinarias, infecciones respiratorias, infecciones meningocócicas, nocardiosis, tracoma y conjuntivitis de inclusión, linfogranuloma venéreo, toxoplasmosis y en profilaxix alternativa de fiebre reumática en pacientes alérgicos a penicilina.

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  27. Continuacion de los Inhibidores de la sintesis de los acidos nucleicos


    Las concentraciones plasmáticas máximas que se obtienen con estos antimicrobianos varían entre 100 y 200 µg/ml (dosis oral 2-4 g).Entre los efectos adversos de las sulfamidas se pueden mencionar fiebre, nauseas, vómitos, reacciones de hipersensibilidad como erupciones cutáneas, trastornos gastrointestinales, efectos tóxicos en el hígado y cristaluria en el tracto urinario.

    Diaminopirimidinas

    Trimetoprima
    Este compuesto, al igual que las sulfamidas, interfiere con la síntesis de purinas, pirimidinas y algunos aminoácidos al bloquear la formación del ácido fólico. Inhibe a la enzima hidrofolato-reductasa que reduce el dihidrofolato a tetrahidrofolato. Esto produce un agotamiento en el "pool" de tetrahidrofolatos llevando a la inhibición del crecimiento y muerte del microorganismo. Este antimicrobiano bloquea la síntesis del ácido fólico en un lugar diferente en el que lo hacen las sulfamidas. Además, tiene poca afinidad por las reductasas de los mamíferos.

    Se administra junto a sulfamidas (generalmente 5 partes de sulfamida cada 1 parte de trimetoprima) debido a que tienen un poderoso efecto sinérgico y las concentraciones plasmáticas máximas que se alcanzan son de 40 y 2 µg/ml (dosis oral 800 y 160 mg) para sulfamidas y trimetoprima, respectivamente.

    Se utiliza en infecciones urinarias, infecciones respiratorias como bronquitis pero no en faringitis estreptocócicas porque no elimina al microorganismo, infecciones gastrointestinales por Shigella, infecciones por Pneumocystis carinii (protozoario), nocardiosis, algunas infecciones genitales y como profilaxis en pacientes neutropénicos.

    Debido a que este antimicrobiano se administra junto a sulfamidas, los efectos adversos son similares a los de estas últimas. Los efectos más comunes son erupciones en la piel, náuseas y vómitos.

    Otros

    Mitomicina
    Actúa sólo en células en crecimiento, formando uniones cruzadas entre las cadenas del DNA que impiden la separación de las cadenas complementarias y bloquean la síntesis de DNA. Actúa como un alquilante bifuncional.
    Es muy tóxica debido a también inhibe la síntesis del DNA del huésped.

    Actinomicina
    Inhibe tanto la síntesis de DNA como la de RNA, aunque la síntesis de RNA es inhibida en concentraciones mucho menores. Bloquea el avance de la RNApolimerasa a lo largo del modelo de DNA, esto se debe a que se la molécula planar de actinomicina se intercala entre los pares de bases adyacentes de la doble Hélice.
    La toxicidad de este compuesto impide su uso clínico.

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  28. Penicilinas naturales y biosintéticas

    Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervención biotecnológica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de interés terapéutico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintéticas, en cambio, se producen mediante adición de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su producción, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificación química ex vivo. Entre las biosintéticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su síntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).1

    Bencilpenicilina o penicilina G

    Artículo principal: Bencilpenicilina.





    Estructura química de la bencilpenicilina.
    La bencilpenicilina, comúnmente conocida como penicilina G, es el estándar de las penicilinas. Por lo general se administra por vía parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gástrico del estómago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana.

    Las ventajas de la penicilina G son su bajo costo, su fácil administración, su excelente penetración en los tejidos y su índice terapéutico favorable. En contraste, las desventajas son su degradación por el ácido gástrico, su destrucción por las β-lactamasas bacterianas y su asociación con el desarrollo de reacción adversa en cerca del 10% de los pacientes.

    Las indicaciones específicas de la penicilina G incluyen:41 celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, neumonía por aspiración, absceso pulmonar, neumonía adquirida en la comunidad, sífilis y sepsis en niños.
    Bencilpenicilina procaína
    La bencilpenicilina procaína (DCI), conocida también como penicilina G procaína, es una combinación de la penicilina G con un anestésico local, la procaína. Esta combinación tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyección intramuscular de penicilina. Tras la administración de una inyección intramuscular, el fármaco se absorbe lentamente en la circulación y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibiótico es muy utilizado en veterinaria.

    La penicilina procaínica se indica para todas las infecciones locales graves por estreptococos, bacterias anaerobias, neumococos y gonococos, sífilis, ántrax por B. anthracis (como coadyuvante), otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por estreptococo hemolítico del grupo A, neumonía neumocócica, absceso peritonsilar y submandibular y gonorrea. Las indicaciones específicas de la procaína penicilina incluyen:41 sífilis,N 2 infecciones del aparato respiratorio donde el paciente no cumple su tratamiento oral, celulitis y erisipela.

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  29. Continuacion de Penicilina

    En el pasado se usaba para el tratamiento de la gonorrea genitourinaria. Sin embargo, la bacteria Neisseria gonorrhoeae frecuentemente produce β-lactamasas y ha llegado a desarrollar resistencia a la penicilina, por lo que se ha reemplazado por ceftriaxone. También se usaba para el tratamiento de la neumonía neumocócica no complicada, pero el surgimiento del Streptococcus pneumoniae penicilinorresistente en algunos países ha limitado su uso.
    Bencilpenicilina benzatínica
    La bencilpenicilina benzatínica o penicilina G benzatínica (DCI), es una combinación con benzatina que se absorbe lentamente en la circulación sanguínea después de una inyección intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opción cuando se requiere una concentración baja de bencilpenicilina, permitiendo una acción prolongada del antibiótico por más de 2-4 semanas por cada inyección. La administración de penicilina G benzatínica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reacción alérgica anafiláctica en pacientes hipersensibles. La penicilina G sódica es administrada en casos de difteria, de infecciones del aparato respiratorio o del aparato genital y en ciertas infecciones producidas por Gram negativos, como la meningitis y la endocarditis.40 Puede causar urticaria, prurito y, muy rara vez, choque anafiláctico.

    Las indicaciones específicas de la bencilpenicilina benzatínica incluyen:41 profilaxis de la fiebre reumática y sífilis en fase temprana o latente.

    Fenoximetilpenicilina o penicilina V

    Artículo principal: Fenoximetilpenicilina.





    Estructura química de la fenoximetilpenicilina.
    La fenoximetilpenicilina, comúnmente llamada penicilina V, es la única penicilina activa por vía oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos.

    Con la penicilina oral V, el espectro es prácticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo gástrico, alcanzándose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sanguíneo. La absorción no está influida por las comidas. Las indicaciones específicas para la penicilina V incluyen:41 infecciones causadas por Streptococcus pyogenes (como la amigdalitis, la faringitis e infecciones de la piel), profilaxis de la fiebre reumática y gingivitis moderada o severa (junto con metronidazol).

    La penicilina V es la primera opción en el tratamiento de infecciones odontológicas. Ocasionalmente puede causar diarreas que no suelen requerir suspensión de la terapia. Rara vez produce reacciones alérgicas severas y suelen ser más leves que con penicilina parenteral.

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  30. Cefalosporinas orales de acción preferente contra gram (+). Son muy activas frente a gram (+) y bastante menos frente a gram-negativos, siendo Neisseria especialmente sensible. Cefaclor es también efectivo frente a H. influenzae y P. miriabilis. Cefalexina es el medicamento más antiguo del grupo y el más experimentado clínicamente. Por su parte, cefadroxilo tiene una semivida más prolongada y la comodidad de dos tomas diarias, en lugar de cuatro. El restante miembro del grupo es cefradina.


    Cefalosporinas inyectables de acción preferente frente a gram-(+). Son más activas que las orales frente a gram (-). Bajo el punto de vista bacteriológico y clínico los medicamentos del grupo son equivalentes. Cefalotina y cefapirina producen a veces dolor en el punto de inyección IM o tromboflebitis en administración IV. También se asocia cefalotina con los cuadros de nefrotoxicidad que se ven raramente en tratamiento con cefalosporinas. Cefazolina alcanza niveles sanguíneos más altos que los anteriores, es poco irritante local y poco nefrotóxica. Es probablemente el mejor medicamento del grupo.


    Cefalosporinas orales de acción preferente sobre gram (-). Son especialmente activas sobre gram (-), aunque algunas tienen también actividad muy alta frente a gram (+). En cualquier caso, en infecciones por gram (+) se gana poco clínicamente usando estos medicamentos en lugar de los grupos antes comentados. En general son poco activas frente a Pseudomonas, Proteus o anaerobios. Cefuroxima axetilo es un profármaco que permite la administración oral de cefuroxima, a cambio de menor biodisponibilidad. Las aplicaciones son las misms que las de cefuroxima inyectable, salvo la meningitis. Cefprozilo es muy parecido. Cefixima, ceftibuteno y cefpodoxima proxetilo son más activos frente a gram (-). En términos de potencia y amplitud de espectro, cefpodoxima proxetilo es probablemente el mejor antibiótico de este grupo. Cefixima y ceftibuteno son igual de eficaces frente a gram (-), pero no son fiables frente a estafilococos. Cefixima tiene la ligera ventaja farmacocinética de administrarse una vez al día. El resto requieren dos tomas diarias.


    Cefalosporinas inyectables de acción preferente sobre gram (-). La actividad frente a gram (+) es inferior (o en cualquier caso no superior) a los del grupo de cefazolina, pero son mucho más activos frente a gram (-). Pseudomonas suele ser poco susceptible, salvo a las cefalosporinas de cuarta generación.


    Del grupo de antibióticos de segunda generación, el cefamandol es el más antiguo y experimentado, pero cefonicida y cefuroxima alcanzan, con la misma dosis y vía de administración, niveles sanguíneos como mínimo dobles. Cefonicida es bacteriológicamente idéntica al cefamandol. Cefuroxima es significativamente más estable que cefamandol frente a betalactamasas y el espectro es algo mas amplio que los dos anteriores. La penetración en el líquido cefalorraquídeo es muy buena y es una de las cefalosporinas preferidas en el tratamiento de la meningitis.


    El espectro de los tres compuestos de tercera generación es básicamente el mismo (de hecho, es de los más amplios entre las cefalosporinas). Tienen mayor actividad que los anteriores frente a Serratia, Proteus vulgaris, Providencia y meningococos. Tienen también características adecuadas para ser usados en meningitis. Cefotaxima es el más ampliamente utilizado, junto con su derivado, ceftizoxima. Por su parte, ceftriaxona tiene una semivida muy larga que permite la administración una vez al día, buena distribución tisular y eliminación equilibrada renal y hepática. Es probablemente el mejor antibiótico de este grupo.


    Las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima y cefpiroma) tienen espectro equivalente a los anteriores, con dos características adicionales:


    Son más activas frente a Pseudomonas aeruginosa (ver a continuación).


    Son más resistentes a la acción de betalactamasas. Son eficaces en cepas resistentes a las cefalosporinas incluidas en los subgrupos anteriores.

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  31. Aminoglucidos

    Los aminoglucósidos o aminósidos son un grupo de antibióticos bactericidas que detienen el crecimiento bacteriano actuando sobre sus ribosomas y provocando la producción de proteínas anómalas. Actúan a nivel de ribosomas en la subunidad 30S bacteriana, y por ende, a nivel de síntesis de proteínas, creando porosidades en la membrana externa de la pared celular bacteriana. Tienen actividad especialmente en contra de bacterias Gram negativas y aeróbicas y actúan sinergísticamente en contra de organismos Gram positivos.

    La gentamicina es la más usada de los aminoglucósidos, sin embargo, la amikacina tiende a ser especialmente efectiva en contra de organismos resistentes. También, pero solo para uso local la neomicina y la framicetina. Son, junto con los antibióticos betalactámicos, uno de los pilares básicos de la moderna quimioterapia.

    Las tetraciclinas constituyen un grupo de antibióticos, unos naturales y otros obtenidos por semisíntesis, que abarcan un amplio espectro en su actividad antimicrobiana. Químicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policíclica, núcleo tetracíclico, de donde deriva el nombre del grupo.

    Tetraciclinas

    Las tetraciclinas naturales se extraen de las bacterias del género Actinomyces. De Streptomyces aurofaciens se extraen la clortetraciclina y la demetilclortetraciclina, de Streptomyces rimosus se extrae la oxitetraciclina, y la tetraciclina, representante genérico del grupo, se puede extraer del Streptomyces viridifaciens, aunque también se puede obtener de forma semisintética. Una característica común al grupo es su carácter anfotérico, que le permite formar sales tanto con ácidos como con bases, utilizándose usualmente los clorhidratos solubles.

    Presentan fluorescencia a la luz ultravioleta y tienen la capacidad de quelar metales di o trivalentes, como el calcio, manganeso, o magnesio.

    Es uno de los antibacterianos más experimentados. Ya en 1953 se recoge la aprobación de su nomenclatura en la farmacopea británica. Rápidamente se extendió su uso de tal modo que ya en 1955 se habla de cepas resistentes a la tetraciclina y la clortetraciclina. A finales del año 2008 PubMed recoge más de 14.000 artículos sobre estos antibióticos.

    Imidazole

    El imidazol es un compuesto orgánico. Es un sólido incoloro que se disuelve en agua para dar una solución ligeramente básica. En química, que es un heterociclo aromático, clasificado como un diazol y como un alcaloide.

    Los derivados de imidazol, llamados imidazoles, un heterociclos comunes de la familia compartiendo con el anillo de 1,3-C3N2, pero diferentes sustituyentes. Este sistema de anillos está presente en importantes bloques de construcción biológicos, tales como la histidina, histamina y la hormona relacionada. Muchos medicamentos contienen un anillo de imidazol, tales como medicamentos antimicóticos, nitroimidazol y el sedante midazolam.

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  32. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Jueves 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    7-Tetraciclinas, aminoglucosidos, imizadoles, macrolidos, licosamidas, sulfamidas:

    Los macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina. Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt. Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostático o bactericida, según la especie bacteriana atacada, la concentración del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico.
    Los macrólidos ejercen su efecto sólo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Los macrólidos penetran más fácilmente en las bacterias gram positivas, la claritromicina es el único que posee actividad sobre bacterias gram negativas, pero es muy escasa
    Lincosamidas son una clase de antibióticos que se unen a la porción 23s de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano1 inhibiendo la replicación temprana de la cadena peptídica a través de la inhibición de la reacción de la transpeptidasa. La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina que difiere estructuralmente de este compuesto por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo hidroxilo y la inversión del carbono en la posición 7 involucrada. Tienen una acción similar a los macrólidos. Las lincomicinas pueden actuar como bacteriostáticos o bactericidas, dependiendo de la concentración del fármaco que se alcance en el sitio de infección y la susceptibiliad del microorganismo infectante. Estos fármacos parecen ejercer sus sus efectos mediante la unión a las subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas.
    Este mecanismo de acción de las lincomicinas es compartido por otros grupos de antibióticos como los fenicoles (Cloranfenicol) y los Macrólidos (Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina).
    La lincomicina y la clindamicina tienen un espectro antibacteriano similar, sin embargo la lincomicina es en general menos activa contra los microorganismos que son susceptibles a la clindamicina.
    Una sulfamida es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida, bacteriostática y de amplio espectro. Las sulfamidas se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Las sulfamidas son bacteriostaticas, es decir, detienen el crecimiento de las colonias bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las sulfamidas requieren del PABA extracelular para la producción del ácido dihidrofólico, un paso esencial en la producción de las purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. Las sulfamidas actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen.
    Aunque las sulfas por si solas son bacteriostáticas, combinadas con diaminopirimidinas, como la trimetoprima, se convierten en un bactericida, comparable a los antibióticos de amplio espectro.

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  33. Lincomicida

    Lincosamidas (ej. lincomicina, clindamicina) son una clase de antibióticos que se unen a la porción 23s de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano1 inhibiendo la replicación temprana de la cadena peptídica a través de la inhibición de la reacción de la transpeptidasa. La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina que difiere estructuralmente de este compuesto por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo hidroxilo y la inversión del carbono en la posición 7 involucrada. Tienen una acción similar a los macrólidos.

    Macrolidos

    Los macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina.

    Sulfamidas

    Una sulfamida (llamada en grupo sulfas) es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida, bacteriostática y de amplio espectro. Las sulfamidas se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Las sulfas son usadas tanto en medicina humana, como el sulfametoxazol, la sulfadiazina y la sulfabenzamida, así como veterinaria, como el sulfanitrato, el sulfapirazol y la sulfaquinoxalina. Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistémico de infecciones bacterianas en el ser humano.

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  34. Tetraciclina

    Las tetraciclinas constituyen un grupo de antibióticos, unos naturales y otros obtenidos por semisíntesis, que abarcan un amplio espectro en su actividad antimicrobiana. Químicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policíclica, núcleo tetracíclico, de donde deriva el nombre del grupo.

    Las tetraciclinas naturales se extraen de las bacterias del género Actinomyces. De Streptomyces aurofaciens se extraen la clortetraciclina y la demetilclortetraciclina, de Streptomyces rimosus se extrae la oxitetraciclina, y la tetraciclina, representante genérico del grupo, se puede extraer del Streptomyces viridifaciens, aunque también se puede obtener de forma semisintética. Una característica común al grupo es su carácter anfotérico, que le permite formar sales tanto con ácidos como con bases, utilizándose usualmente los clorhidratos solubles.

    Presentan fluorescencia a la luz ultravioleta y tienen la capacidad de quelar metales di o trivalentes, como el calcio, manganeso, o magnesio.

    Es uno de los antibacterianos más experimentados. Ya en 1953 se recoge la aprobación de su nomenclatura en la farmacopea británica. Rápidamente se extendió su uso de tal modo que ya en 1955 se habla de cepas resistentes a la tetraciclina y la clortetraciclina. A finales del año 2008 PubMed recoge más de 14.000 artículos sobre estos antibióticos.

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  35. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Martes 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    8-Tetraciclinas:

    Las tetraciclinas actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Actúan por varios mecanismos:
    • Desacoplan la fosforilación oxidativa de las bacterias.
    • Provocan una inhibición de la síntesis protéica en el ribosoma de la bacteria. Actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unión del ácido ribonucléico de Transferencia (tRNA) a este, ni el transporte de aminoácidos hasta la subunidad 50 S.
    • Existe también evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles, permitiendo la salida de componentes intracelulares.

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  36. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Martes 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    9-Inhibicion de la síntesis de la pared celular:

    Actúan inhibiendo la formación de peptidoglucanos necesarios para la formación de la pared celular bacteriana la cual se debilita y rompe por acción de la presión osmótica del medio del huesped.

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  37. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Martes 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    10-Sintesis de la pared celular:

    La pared celular bacteriana está hecha de peptidoglucano (también denominado mureína), que está formado por cadenas de polisacárido entrecruzadas por péptidos inusuales que contienen aminoácidos D. Las paredes celulares bacterianas son diferentes de las paredes de plantas y hongos que están hechas de celulosa y quitina, respectivamente.
    • En las bacterias Gram-positivas la pared celular contiene una capa gruesa de peptidoglicano además de ácidos teicoicos, que son polímeros de glicerol o ribitol fosfato. Los ácidos teicoicos se unen al peptidoglicano o a la membrana citoplasmática.
    • En las bacterias Gram-negativas la capa de peptidoglicano es relativamente fina y se encuentra rodeada por a una segunda membrana lípida exterior que contiene lipopolisacáridos y lipoproteínas. La capa de peptidoglicano se une a la membrana externa por medio de lipoproteínas.

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  38. INHIBICIÓN DE LA FUNCIÓN DE LA MEMBRANA CELULAR

    Modifican la estructura y función de la membrana celular. Efecto detergente

    Son tóxicos y se usan poco

    Se enlazan con los esteroles presentes en la membrana celular de los hongos

    POLIENOS: Anfotericina B, Nistatina

    IMIDAZOLES. Miconazol, Ketoconazol

    POLIMIXINA B: (Pseudomonas) acción tópica

    ANTIMETABOLITOS

    Bloquean el funcionamiento de las vías metabólicas inhibiendo competitivamente el uso de metabolitos por enzimas clave

    La mayoría son análogos del PABA (acido p- aminobenzoico), necesario para la síntesis de ácido fólico, metabolito esencial para la síntesis de ácidos nucleicos

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  39. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Martes 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    10-Inhibicion de la función de la membrana celular:

    Modifican la estructura y función de la membrana celular. Efecto detergente

    Son tóxicos y se usan poco

    Se enlazan con los esteroles presentes en la membrana celular de los hongos

    POLIENOS: Anfotericina B, Nistatina

    IMIDAZOLES. Miconazol, Ketoconazol

    POLIMIXINA B: (Pseudomonas) acción tópica.

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  40. INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS PROTEICA

    La síntesis proteica es el resultado de 2 procesos fundamentales:

    Transcripción y TRADUCCIÓN.

    Este mecanismo está mas relacionado a la traducción

    Ribosomas bacterianos: 70S : 50S y 30S

    La traducción de RNA mensajero en proteínas puede dividirse en 3 fases:

    1) Iniciación : Formación de un complejo de iniciación

    2) Elongación: formación de enlaces peptídicos.

    3) Terminación: alargamiento del péptido.

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  41. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Martes 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    11 y 12 -Ribosoma bacteriano:

    Los ribosomas son las estructuras celulares donde se sintetizan las proteínas. Se encuentran en el citoplasma bacteriano y al microscopio electrónico se presentan como partículas de unos 16 x 18 nm. Un ribosomas de E. coli es una ribonucleoproteina con una masa de 2700 kd, un diametro aproximado de 200 Å. Los 20,000 ribosomas de una célula bacteriana constituyen cerca de una cuarte parte de todo su volumen. Los ribosomas no disociados tienen una velocidad de sedimentación en una ultra centrífuga de 70 S. Los ribosomas pueden disociarse en una subunidad grande (50S) y una subunidad pequeña (30S)que unidas forman el ribosoma 70 S.

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  42. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Martes 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    13-Accion de los antibioticos en el ribosoma bacteriano:

    Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina.

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  43. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Martes 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    14-Inhibicion de la síntesis de DNA y inhibición de la síntesis proteica:

    Características:- Son antibióticos de síntesis química.
    - Son bacterioestáticos. - Su toxicidad selectica es baja, actua sobre las enzimas que actuan en el proceso.Mecanismos de acción: a). Por bloqueo de la transcripción:- Impide que actue la ARN polimerasa bacteriana que es la que sintetiza el ARN. - Rifampicina. b). Por bloqueo de la duplicación del ADN:- Actuan inhibiendo la acción de las enzimas que enrollan y desenrollan la cadena de ADN, estos antibióticos impiden que la cadena se desenrolle. - Quinolonas: Oflozacino, cinoxacino, norfloxacino. - Novobiocina: Benzamida. d) Por interferencia en la síntesis de bases nitrogendas:- Impiden la síntesis de bases nitrogenadas, Adenina, timina, etc. (método exclusivo de las bacterias). - Sulfamidas - Diaminopirimidinas.
    INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS PROTEICA

    La síntesis proteica es el resultado de 2 procesos fundamentales:

    Transcripción y TRADUCCIÓN.

    Este mecanismo está mas relacionado a la traducción

    Ribosomas bacterianos: 70S : 50S y 30S

    La traducción de RNA mensajero en proteínas puede dividirse en 3 fases:

    1) Iniciación : Formación de un complejo de iniciación

    2) Elongación: formación de enlaces peptídicos.

    3) Terminación: alargamiento del péptido.

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  44. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Martes 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    15-Antituberculosos de primera línea:

    Rifampicina
    Es activa no sólo frente a M. tuberculosis, sino también frente a otros gérmenes grampositivos y gramnegativos. No presenta resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos a excepción de las otras rifamicinas. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su mayor concentración sanguínea a las 2-4 horas. Se distribuye por el organismo unida a las proteínas plasmáticas. A las dosis recomendadas alcanza concentraciones terapéuticas en los diversos órganos y tejidos, y atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica, aunque esta difusión mejora cuando existe inflamación meníngea. Tiñe de rojo anaranjado los líquidos corporales: orina, heces e incluso lágrimas y sudor. Se elimina casi completamente por la bilis compitiendo con la bilirrubina, tras ser metabolizada en el hígado. Alrededor de un 40% de esta eliminación es por orina. Aunque la vía habitual de administración de la R es oral, puede administrarse por vía intravenosa. Su absorción por vía digestiva puede quedar disminuida por los alimentos ricos en grasa y otro tanto sucede con los antiácidos. No se elimina mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis.
    Isoniazida
    No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva y su disponibilidad es del 90% pues, para su transporte, no precisa ligarse a las proteínas. La mayor concentración sérica se alcanza a las 1-3 horas. Se distribuye bien por todos los tejidos, consiguiéndose concentraciones terapéuticas útiles en todo el organismo, incluido el LCR aun sin inflamación meníngea, si bien en las meningitis deben utilizarse dosis de 10 mg/kg/día en vez de los 5 mg/kg/día convencionales. La H se elimina por vía renal tras ser metabolizada en el hígado por acetilación, cuyo grado está determinado genéticamente, de manera que existen acetiladores rápidos y lentos. A este último grupo pertenecen, en nuestro medio, los dos tercios de la población. Es dializable, por lo que debe administrarse tras las sesiones de hemodiálisis. Además de por vía oral, H puede ser utilizada parenteralmente por vía intravenosa o intramuscular.
    Pirazinamida
    Es activa frente a M. tuberculosis, pero resulta ineficaz para M. bovis y la mayoría de las otras micobacterias. No presenta resistencia cruzada con el resto de fármacos antituberculosos. Es imprescindible, por su capacidad esterilizante, para acortar los tratamientos a 6 meses. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2 horas y difunde ampliamente por todo el organismo. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su eliminación es mayoritariamente hepática. Sólo puede administrarse por vía oral.
    Etambutol
    No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2-4 horas y su distribución orgánica es buena. Atraviesa deficientemente la barrera hematoencefálica. Se elimina fundamentalmente por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción tubular. Además de por vía oral, puede administrarse por vía parenteral.

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  45. Fabiano Lima das Gracas – 89693
    Grupo Martes 10 am – 12 pm –Microbiologia II

    16 -20 -Mecanismo de resistencia bacteriana:

    Desde el punto de vista molecular y bioquímico existen básicamente tres mecanismos por
    medio de los cuales una bacteria puede hacerse resistente al efecto del antibiótico, a saber:
    • Inactivación del antibiótico.
    • Alteración del sitio blanco del antibiótico.
    • Barreras de permeabilidad.
    Cabe resaltar que los tres mecanismos pueden ocurrir simultáneamente.
    Destrucción e inactivación del antibiótico
    Se realiza mediante la producción de enzimas que hidrolizan el antobiótico. Son ejemplos
    de esta la producción de B-lactamasa, B-lactamasa de amplio espectro, eritromicina
    estereasa y enzimas modificadoras de aminoglucósidos, cloramfenicol, lincosamidas y
    estreptograminas.
    Barreras de permeabilidad
    Incluye tres componentes básicos:
    • La estructura de la membrana externa de la bacteria.
    • Las porinas. Canales inespecíficos que excluyen el antibiótico por tamaño molecular.
    • Características fisicoquímicas del antimicrobiano. En el caso de los medicamentos
    hidrofílicos (imipenem) requieren presencia de porinas para su transporte al interior de
    la célula.
    Existen fundamentalmente dos mecanismos de resistencia:
    1. Entrada disminuida:
    1.1. Permeabilidad de la membrana externa: claramente definida en los
    microorganismos Gram negativos que poseen una membrana lipídica externa que
    constituye una barrera intrínseca para la penetración de antibiótico.
    1.2. Permeabilidad de la membrana interna: otra forma de resistencia de la bacteria
    consiste en una modificación energética que compromete el transportador aniónico
    que lleva el antibiótico hacia el interior de la célula. La presencia de capa lipídica en
    la membrana actúa como un mecanismo de resistencia para medicamentos
    hidrofóbicos.
    1.3. Porinas: son canales de difusión presentes en la membrana externa de la bacteria.
    De la modificación por mutación de estas proteínas se genera una disminución del
    paso del antibiótico. Éste es el mecanismo empleado por Salmonella typhimurium
    (OmpC) contra cefalosporinas de primera generación, Serratia marcescens, E. coli y
    Pseudomonas aeruginosa contra aminoglucósidos y carbapenem.
    2. Eflujo activo: es debido a la presencia de proteínas de membrana especializadas. Se
    altera la producción de energía y se disminuye no solamente la entrada del antibiótico
    sino que a su vez las bacterias reducen la concentración del antibiótico y se promueve la
    extracción activa del mismo. Confiere resistencia a tetraciclinas, fluoroquinolonas,
    cloramfenicol y B-lactámicos, antisépticos y desinfectantes de tipo amonio cuaternario.
    Alteración del sitio blanco
    En este mecanismo de resistencia bacteriana se modifican algunos sitios específicos de la
    anatomía celular, como pared celular, subunidad 50s, 30S ribosomales, etc.
    De esta manera la modificación de enzimas catalizadoras en la producción de
    proteoglicanos celulares, conferirán resistencia a los b-lactámicos dado que es esta enzima
    su sitio de acción.

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  46. Funciones de Ribosomas bacterianos:

    Los ribosomas son las estructuras supramoleculares encargadas de la síntesis de proteínas, en un proceso conocido como traducción. La información necesaria para esa síntesis se encuentra en el ARN mensajero (ARNm), cuya secuencia de nucleótidos determina la secuencia de aminoácidos de la proteína; a su vez, la secuencia del ARNm proviene de la transcripción de un gen del ADN. El ARN de transferencia lleva los aminoácidos a los ribosomas donde se incorporan al polipéptido en crecimiento.

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  47. Acción de antibioticos sobre los ribosomas:

    Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina.

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  48. Inhibición de la síntesis de ADN

    Se localiza Al en el núcleo de la célula de la raíz, el Al forma complejos fuertes con los ácidos nucleicos, se puede unir a los grupos fosfato del DNA.
    Se ha observado inhibición de mitosis (en el cerebro humano las células madres se especializan nuevas neuronas, pero para esto es necesaria la mitosis) y de síntesis de DNA en raíces expuestas a Al.
    Un experimento in Vitro de la interacción del Al en la cadena de DNA muestra el comportamiento del metal a determinado PH:

    A PH por encima de 6.0 se forma el complejo I, que tiene afinidad por los grupos fosfato de la doble cadena y seria estabilizada.

    · A PH por debajo de 6.0 se forma el complejo II, que desestabiliza el DNA y se une perfectamente al DNA desnaturalizado formando uniones entre las cadenas.viejos4.gif

    · El complejo III se forma en todos los rangos de PH y tiene efectos dispares.

    Otras características son:

    Cambios en la cantidad y función de las proteínas: Interfiere la función de distintas enzimas por unión a los grupos TILO (-SH) o mediante sustitución de otros metales específicos.

    Daños en la estructura y función de la membrana: Posiblemente se une a los grupos fosfato de los fosfolipidos cambiando las propiedades de fluidez y alterando todos los procesos de transporte y actividad enzimatica asociados con la respiración y la fotosíntesis.

    Interferencia en la estructura de la pared celular: (Al) tiene la capacidad de unirse a la pared celular alterando su estructura y aumentando su rigidez. Mediante rayos X se ha comprobado que el 85-90% acumulado, esta en la pared celular. Puede unirse a los grupos carboxilos de los ácidos poligalacturónicos.

    Inhibición de la elongación celular: Las interacciones del Aluminio con la elongación celular juegan un papel importante en la inhibición del crecimiento de la raíz.

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  49. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS

    Los medicamentos de la tabla anterior, de muy distintas características y mecanismos de acción, tienen un factor común: si se usan aisladamente provocan rápidamente la aparición de resistencias. Por lo tanto, la clave del tratamiento antituberculoso es la terapia combinada con dos o más fármacos a los que sea sensible el germen.

    Los tratamientos constan de dos fases: una fase inicial que persigue la reducción de la población de Mycobacterium infectante, y una fase de seguimiento que se propone su erradicación definitiva. Puesto que en esta fase de seguimiento no aparecen ya gérmenes en el esputo, no hay criterio objetivo que marque el punto final de la terapia. La duración de los tratamientos se establece en función de la experiencia clínica. Lógicamente se persigue el tiempo más corto posible compatible con una seguridad razonable de que el paciente no va a recaer.

    La duración total depende del régimen medicamentoso elegido. Los tratamientos de 18-24 meses, comunes hace algún tiempo, ha sido reducidos a 9 meses con la introducción de la rifampicina y a seis meses añadiendo pirazinamida al régimen.

    Los puntales del tratamiento actual de la tuberculosis son la isoniazida y la rifampicina. Idealmente el tratamiento más beneficioso, conjugando economía, eficacia y seguridad, consiste en usar únicamente los dos fármacos mencionados, pero sólo es aplicable si existe la seguridad de que el germen infectante es susceptible a ambos. La creciente difusión de cepas resistentes de Mycobacterium ha convertido en usuales los regímenes de 6 meses. Estos regímenes tienen menor riesgo de fracaso (porque se usan tres o cuatro medicamentos) y de inducir la aparición de resistencias (porque mejora el cumplimiento al ser más cortos).

    Los tratamientos recomendados incluidos en la Tabla 1 se refieren a tuberculosis en adultos. Ajustar convenientemente la dosis en niños y pacientes con circunstancias especiales:

    Embarazo: Evitar la estreptomicina por el riesgo de ototoxicidad fetal. La pirazinamida no ha sido asociada a efectos teratógenos pero la experiencia es limitada y muchos clínicos prefieren evitar su uso. Esto significa que los tratamientos en el embarazo son regímenes de 9 meses con isoniazida y rifampicina, más etambutol en caso de resistencia.


    Insuficiencia renal: Evitar la estreptomicina y el etambutol. Si son imprescindible administrar bajo estrecha supervisión.

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  50. Mecanismo de Resistencia Bacteriana

    La resistencia antibiótica es la capacidad de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico. La resistencia se produce naturalmente por selección natural a través de mutaciones producidas por azar, pero también puede inducirse artificialmente mediante la aplicación de una presión selectiva a una población. Una vez que se genera la información genética, las bacterias pueden transmitirse los nuevos genes a través de trasferencia horizontal (entre individuos) por intercambio de plásmidos; o igualmente producto de una conversión lisogénica. Si una bacteria porta varios genes de resistencia, se le denomina multirresistente o, informalmente, superbacteria.

    La resistencia a los antibióticos es un problema de salud pública mundial.

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  51. Slide 1 al 4-10-16
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    Los agentes antimicrobianos actúan por una serie de mecanismos, muy diferentes entre ellos y cuyos blancos se encuentran en diferentes regiones de la célula atacada. Las diversas regiones de ataque antibacteriano en general son consideradas:

    Pared bacteriana

    Membrana bacteriana

    Síntesis de proteínas

    Síntesis de ácidos nucleicos

    Las drogas que atacan la pared bacteriana ejercen su efecto a través del bloqueo de su síntesis. Interfieren con la síntesis de peptidoglicanos, elementos esenciales de la constitución de la pared. Los defectos de la pared celular llevan a la lisis bacteriana. Actúan solamente frente a microorganismos que están en crecimiento activo. Pertenecen a este grupo: Beta lactámicos, glucopéptidos (vancomicina, teicoplanina y avoparcina), bacitracina y estreptograminas (virginiamicina, quinupristina-dalfopristina).

    Los agentes activos en la membrana celular bacteriana son las polimixinas (polimixina B y colistín). Estas drogas son péptidos catiónicos con actividad de tipo detergente que disrumpen la porción fosfolipídica de la membrana de las bacterias Gram negativas.

    Interfiriendo con la síntesis de proteínas, a diversos niveles del organoide encargado de su elaboración, el ribosoma, actúa un cúmulo de agentes, a saber: Aminoglucósidos y aminociclitoles, tetraciclinas, cloranfenicol y sucedáneos, lincosamidas y macrólidos. Dada la complejidad de este proceso, hay diversos blancos que son impactados por los diferentes agentes antiinfecciosos. Los aminoglucósidos y aminociclitoles actúan a nivel de la porción 30 S del ribosoma, induciendo errores en la lectura de la información aportada por el ARN mensajero. De esta manera, la proteína que se sintetice contendrá errores y no será útil. También son capaces de inducir alteraciones de las membranas. Las tetraciclinas, por su parte, también se unen al ribosoma en la porción 30 S, en forma similar a lo que ocurre con los aminoglucósidos. Cloranfenicol, tianfenicol y florfenicol, actúan a nivel de la porción 50 S del ribosoma, inhibiendo la transpeptidasa, lo que impide que se formen los péptidos. Lincosamidas y macrólidos, también se unen a la porción 50 S, inhibiendo la traslocación. Todos estos mecanismos, de una u otra manera, detienen o desvían la síntesis de proteínas.

    Los agentes que actúan a nivel de los ácidos nucleicos son varios y sus sitios de acción diversos. Entre ellos tenemos a las sulfamidas y trimetoprima cuya acción como antimetabolitos impidiendo la síntesis de purinas los distingue del resto. Las fluoroquinolonas y novobiocina actúan a nivel de las cadenas de ADN, impidiendo el superenrrollamiento, por inhibición de una topoisomerasa, la girasa de ADN. Los nitroimidazoles, como dimetridazol, metronidazol y tinidazol dan lugar a la disrupción de las cadenas de ADN, impidiendo su reparación. Los nitrofuranos, por su parte impiden la lectura codónica ADN-ARN mensajero.

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  52. Penicilinas

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    La penicilina es un antibiótico que encuentra su origen en un hongo denominado Penicillum Notatum. Como antibiótico, la penicilina mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sin embargo, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latente.

    La penicilina es capaz de combatir efectivamente a las bacterias responsables de causar numerosas enfermedades, entre las que podemos encontrar los neumococos, los estreptococos, los gonococos, los meningococos, el clostridium tetani y la espiroqueta. Los dos últimos son los responsables de causar tétanos y sífilis, respectivamente.

    Por lo general, cuando a un paciente se le administra la penicilina no son muchos los riesgos que corre, sin embargo, si se presenta algún tipo de complicación, ésta podría resultar ser bastante severa. Entre los peligros más graves están las reacciones anafilácticas, que en otras palabras se trata de una fuerte y peligrosa reacción alérgica a este antibiótico.

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  53. Tetraciclina slide 8
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    La tetraciclina es usada para tratar las infecciones provocadas por bacterias, incluyendo la neumonía y otras infecciones en las vías respiratorias; el acné; infecciones en la piel, los genitales y el sistema urinario; y la infección que causa úlceras estomacales (Helicobacter pylori). Este medicamento es también usado como una alternativa de otros medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Lyme y para el tratamiento y prevención del carbunco (después de una exposición por inhalación). La tetraciclina pertenece a una clase de medicamentos llamados antibióticos de tetraciclina. Funciona al prevenir el crecimiento y diseminación de las bacterias. Los antibióticos no tienen ningún efecto en los resfríos, la gripe u otras infecciones víricas.

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  54. INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR
    •Penicilinas
    •Cefalosporinas
    •Monobactamicos
    •Beta-lactámico + Inhibidor de Beta- lactamasa
    CLASIFICACION
    •Primera Generación:
    • V.O.: Cefalexina, Cefradina, Cefadroxil
    • V.P. : Cefazolina, Cefalotina, Cefapirina, Cefradina,
    Cefaloridina.
    • Segunda Generación:
    • V.O.: Cefaclor, Cefuroxima Axetil, Cefazoril,
    Cefatrizina, Loracarbef, Cefprozil
    • V.P.: Cefamandol, Cefuroxima, Cefonicida, Ceforanida.
    CEFAMECINAS: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazol

    •Tercera Generación:
    •V.O. Cefixima, Cefprozil, Cefpodoxima, Ceftibuten,
    Cefdimir, Cefetamed-pivoxil
    •V.P. Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftizoxima, Moxalactzm,
    Cefpiramida, Cefzulodin
    •V.P. Antipseudomonas: Ceftazidina, Cefoperazona
    •V.P. Inmunoestimulantes: Cefodizima.
    • Cuarta Generación:
    •V.P.: Cefpirome, Cefepime, Cefaclidina, Cefquinona,
    Cefzulodin.

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  55. Las cefalosporinas, son una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos. Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero más estables ante muchas β-lactamasas bacterianas y, por lo tanto, tienen un espectro de actividad más amplio.
    Las cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la síntesis de peptidoglicano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la reticulación. Esto genera un efecto bacteriolítico

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  56. Accion de los antibioticos en el ribosoma bacteriano:

    Muchos de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina.

    Mecanismo de Resistencia Bacteriana
    es la capacidad de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico. La resistencia se produce naturalmente por selección natural a través de mutaciones producidas por azar, pero también puede inducirse artificialmente mediante la aplicación de una presión selectiva a una población. Una vez que se genera la información genética, las bacterias pueden transmitirse los nuevos genes a través de trasferencia horizontal (entre individuos) por intercambio de plásmidos; o igualmente producto de una conversión lisogénica.

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  57. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 1


    Mecanismo de accion de los antibioticos:

    Lus mecanismos de acción difieren basados en las características vitales de cada organismo y que, por lo general, son objetivos que no existen en las células de mamíferos.

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  58. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 2 & 3



    Mecanismo de accion de los antibioticos:

    Pared celular
    Se logre inhibir la síntesis de esta estructura exterior, presente en muchas bacterias, pero no en animales. Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Esto permite alterar la composición intracelular del microorganismo por medio de la presión osmótica. Como la maquinaria intracelular permanece intacta, ello aumenta la presión interna sobre la membrana hasta el punto en que ésta cede, el contenido celular se libera al exterior, y la bacteria muere. También permiten la entrada de otros agentes antimicrobianos que no pueden atravesar la pared celular. Algunos ejemplos clásicos son: la bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula. la penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas. las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación, por unión a las proteínas PBPs, implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.

    Membrana celular
    Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Las polimixinas, por ejemplo, son antibióticos que actúan como surfactante o detergente que reacciona con los lípidos de la membrana celular de las bacterias. Ello destruye la integridad de la permeabilidad de la membrana. Los elementos hidrosolubles y algunos que son tóxicos para el germen, pueden así entrar sin restricción al interior celular.

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  59. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 4





    Inhibidores de la sintesis proteica y sintesis de acido nucleico:



    Acción sobre ácidos nucleicos (ADN y ARN) y proteínas
    La mitomicina es un compuesto con estructura asimétrica y que se fija a las hélices del ADN e inhibe o bloquea la expresión de la enzima ADN polimerasa y, por ende, la replicación del ADN y el ensamblaje de las proteínas. La actinomicina, por su parte, ejerce su mecanismo en la misma manera que la mitomicina, solo que es una molécula simétrica. Las sulfamidas son análogos estructurales de moléculas biológicas y tienen parecido a las moléculas normalmente usadas por la célula diana. Al hacer uso de estas moléculas farmacológicas, las vías metabólicas del microorganismo son bloqueadas, provocando una inhibición en la producción de bases nitrogenadas y, eventualmente, la muerte celular. Las quinolonas y fluoroquinolonas actúan sobre enzimas bacterianas del tipo girasas y topoisomerasas del ADN, responsables de la topología de los cromosomas, alterando el control celular sobre la replicación bacteriana y produciendo una alteración en la lectura del mensaje genético.

    Acción sobre los ribosomas
    Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina.

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  60. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 5

    Penicilinas:

    La mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina. No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención como inhibidor del proceso de transpeptidación durante la síntesis de aquél. De este modo, la penicilina actúa debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria durante el proceso de multiplicación. Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, así como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas.

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  61. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 6

    Cefalosporinas:

    Son similares a las penicilinas, pero más estables ante muchas β-lactamasas bacterianas y, por lo tanto, tienen un espectro de actividad más amplio. Las cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la síntesis de peptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la reticulación. Esto genera un efecto bacteriolítico. Las cefalosporinas son agrupadas en grupos llamados "generaciones" por sus características antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generación. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram-negativas, características antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generación precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generación tienen mayor espectro de acción ante estafilococo y estreptococo que las generaciones más recientes. Hay un cierto desacuerdo sobre la definición de generaciones. La cuarta generación de cefalosporinas todavía no es reconocida en Japón, siendo incluidas en la tercera generación. Cefaclor se clasifica como cefalosporina de la primera generación; y el cefbuperazone, el cefminox y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación en Japón.

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  62. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 7



    Tetraciclinas, aminoglucosidos, imizadoles, macrolidos, licosamidas, sulfamidas:

    Químicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policíclica, núcleo tetracíclico, de donde deriva el nombre del grupo. Las resistencias bacterianas a las tetraciclinas son de aparición lenta, aunque mucho más rápida si se utiliza por vía tópica. El mecanismo bacteriano implicado puede ser mediante plásmido, lo que explica la reticencia a usar las tetracilinas en el ámbito hospitalario, para evitar la aparición de resistencias simultáneas a varios antibióticos. Existen resitencias cruzadas entre los miembros del grupo Los aminoglucósidos o aminósidos son un grupo de antibióticos bactericidas que detienen el crecimiento bacteriano actuando sobre sus ribosomas y provocando la producción de proteínas anómalas. Actúan a nivel de ribosomas en la subunidad 30S bacteriana, y por ende, a nivel de síntesis de proteínas, creando porosidades en la membrana externa de la pared celular bacteriana. Tienen actividad especialmente en contra de bacterias Gram negativas y aeróbicas y actúan sinergísticamente en contra de organismos Gram positivos. Inhiben la síntesis proteica actuando sobre la unidad 30S de los ribosomas.


    A pesar de actuar sobre la síntesis proteica, por lo que se tendería a clasificar como bacteriostáticos, su efecto es bactericida debido a que ademas de actuar sobre la subunidad menor del ribosoma actúan también aumentando la expresión genética del transportador opp lo cual genera un mayor gasto de ATP esto es lo que le da su cualidad bactericida . El imidazol es un intermediario de la de la que se forma desde el imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua. Su molécula ha servido de base para el desarrollo de numerosos fármacos. Los derivados utilizados como antibióticos son oxidados por parte de los sistemas enzimáticos dependientes del citocromo P450, lo que interfiere el metabolismo del lanosterol (dificulta la 14-desmetilación) llevando a una disminución del ergosterol y, de forma secundaria, a un acúmulo de esteroles anómalos (esteroles 14-alfa-metilados). Al ser mucho más importante el ergosterol para la pared de los hongos que para la de las células humanas, y debido a la mayor afinidad de los primeros por los azoles, se explica la acción selectiva. La falta de ergosterol altera la permeabilidad de las membranas de los hongos, lo que lleva a una desestructuración de los orgánulos intracelulares y de la capacidad de división. Secundariamente, el acúmulo de esteroles anómalos contribuye a la fragilidad y muerte celular.

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  63. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 8





    Tetraciclinas:

    Las tetraciclinas actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Actúan por varios mecanismos: Desacoplan la fosforilación oxidativa de las bacterias. Provocan una inhibición de la síntesis protéica en el ribosoma de la bacteria. Actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unión del ácido ribonucléico de Transferencia (tRNA) a este, ni el transporte de aminoácidos hasta la subunidad 50 S. Existe también evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles.

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  64. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 9




    Inhibicion de la síntesis de la pared celular:

    Bueno, estas actúan inhibiendo la formación de peptidoglucanos necesarios para la formación de la pared celular bacteriana la cual se debilita y rompe por acción de la presión osmótica.

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  65. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 10



    Sintesis de la pared celular:

    Las paredes celulares bacterianas son diferentes de las paredes de plantas y hongos que están hechas de celulosa y quitina, respectivamente. En las bacterias Gram-positivas la pared celular contiene una capa gruesa de peptidoglicano además de ácidos teicoicos, que son polímeros de glicerol o ribitol fosfato. Los ácidos teicoicos se unen al peptidoglicano o a la membrana citoplasmática. En las bacterias Gram-negativas la capa de peptidoglicano es relativamente fina y se encuentra rodeada por a una segunda membrana lípida exterior que contiene lipopolisacáridos y lipoproteínas. La capa de peptidoglicano se une a la membrana externa por medio de lipoproteínas. Inhibicion de la función de la membrana celular Modifican la estructura y función de la membrana celular. Efecto detergente Son tóxicos y se usan poco Se enlazan con los esteroles presentes en la membrana celular de los hongos

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  66. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 11 & 12



    Ribosoma bacteriano:

    Se encuentran en el citoplasma bacteriano y al microscopio electrónico se presentan como partículas de unos 16 x 18 nm. Un ribosomas de E. coli es una ribonucleoproteina con una masa de 2700 kd, un diametro aproximado de 200 Å. Los 20,000 ribosomas de una célula bacteriana constituyen cerca de una cuarte parte de todo su volumen. Los ribosomas no disociados tienen una velocidad de sedimentación en una ultra centrífuga de 70 S. Los ribosomas pueden disociarse en una subunidad grande y otra pequeña.

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  67. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 13





    Accion de los antibioticos en el ribosoma bacteriano:

    La mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos).

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  68. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 14



    Inhibicion de la síntesis de DNA y inhibición de la síntesis proteica:

    Son bacterioestáticos. - Su toxicidad selectica es baja, actua sobre las enzimas que actuan en el proceso.Mecanismos de acción: a). Por bloqueo de la transcripción:- Impide que actue la ARN polimerasa bacteriana que es la que sintetiza el ARN. - Rifampicina. b). Por bloqueo de la duplicación del ADN:- Actuan inhibiendo la acción de las enzimas que enrollan y desenrollan la cadena de ADN, estos antibióticos impiden que la cadena se desenrolle. - Quinolonas: Oflozacino, cinoxacino, norfloxacino. - Novobiocina: Benzamida. d) Por interferencia en la síntesis de bases nitrogendas:- Impiden la síntesis de bases nitrogenadas, Adenina, timina, etc. (método exclusivo de las bacterias). - Sulfamidas - Diaminopirimidinas.

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  69. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 15

    Antituberculosos de primera línea:


    Rifampicina No presenta resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos a excepción de las otras rifamicinas. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su mayor concentración sanguínea a las 2-4 horas. Se distribuye por el organismo unida a las proteínas plasmáticas. A las dosis recomendadas alcanza concentraciones terapéuticas en los diversos órganos y tejidos, y atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica, aunque esta difusión mejora cuando existe inflamación meníngea. Tiñe de rojo anaranjado los líquidos corporales: orina, heces e incluso lágrimas y sudor. Se elimina casi completamente por la bilis compitiendo con la bilirrubina, tras ser metabolizada en el hígado. Alrededor de un 40% de esta eliminación es por orina. Aunque la vía habitual de administración de la R es oral, puede administrarse por vía intravenosa. Su absorción por vía digestiva puede quedar disminuida por los alimentos ricos en grasa y otro tanto sucede con los antiácidos. No se elimina mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis.


    Isoniazida No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva y su disponibilidad es del 90% pues, para su transporte, no precisa ligarse a las proteínas. La mayor concentración sérica se alcanza a las 1-3 horas. Se distribuye bien por todos los tejidos, consiguiéndose concentraciones terapéuticas útiles en todo el organismo, incluido el LCR aun sin inflamación meníngea, si bien en las meningitis deben utilizarse dosis de 10 mg/kg/día en vez de los 5 mg/kg/día convencionales. La H se elimina por vía renal tras ser metabolizada en el hígado por acetilación, cuyo grado está determinado genéticamente, de manera que existen acetiladores rápidos y lentos. A este último grupo pertenecen, en nuestro medio, los dos tercios de la población. Es dializable, por lo que debe administrarse tras las sesiones de hemodiálisis. Además de por vía oral, H puede ser utilizada parenteralmente por vía intravenosa o intramuscular.



    Pirazinamida Es activa frente a M. tuberculosis, pero resulta ineficaz para M. bovis y la mayoría de las otras micobacterias. No presenta resistencia cruzada con el resto de fármacos antituberculosos. Es imprescindible, por su capacidad esterilizante, para acortar los tratamientos a 6 meses. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2 horas y difunde ampliamente por todo el organismo. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su eliminación es mayoritariamente hepática. Sólo puede administrarse por vía oral.


    Etambutol No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2-4 horas y su distribución orgánica es buena. Atraviesa deficientemente la barrera hematoencefálica. Se elimina fundamentalmente por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción tubular.

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  70. Isabel Perdomo

    2011-0157

    Diapositiva 16-20



    Mecanismo de resistencia bacteriana:

    Desde el punto de vista molecular y bioquímico existen básicamente tres mecanismos por medio de los cuales una bacteria puede hacerse resistente al efecto del antibiótico, a saber: Inactivación del antibiótico. Alteración del sitio blanco del antibiótico. Barreras de permeabilidad. Cabe resaltar que los tres mecanismos pueden ocurrir simultáneamente. Destrucción e inactivación del antibiótico Se realiza mediante la producción de enzimas que hidrolizan el antobiótico. Son ejemplos de esta la producción de B-lactamasa, B-lactamasa de amplio espectro, eritromicina estereasa y enzimas modificadoras de aminoglucósidos, cloramfenicol, lincosamidas y estreptograminas. Barreras de permeabilidad incluye tres componentes básicos: La estructura de la membrana externa de la bacteria. Las porinas. Canales inespecíficos que excluyen el antibiótico por tamaño molecular. Características fisicoquímicas del antimicrobiano. En el caso de los medicamentos
    hidrofílicos (imipenem) requieren presencia de porinas para su transporte al interior de la célula.

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  71. 89401 CLAUDIO SEGURA

    Pared celular
    Algunos antibióticos ejercen su función en regiones y orgánulos intracelulares, por lo que son ineficaces en bacterias que contengan una pared celular, a menos que se logre inhibir la síntesis de esta estructura exterior, presente en muchas bacterias, pero no en animales. Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Esto permite alterar la composición intracelular del microorganismo por medio de la presión osmótica. Como la maquinaria intracelular permanece intacta, ello aumenta la presión interna sobre la membrana hasta el punto en que ésta cede, el contenido celular se libera al exterior, y la bacteria muere. También permiten la entrada de otros agentes antimicrobianos que no pueden atravesar la pared celular. Algunos ejemplos clásicos son:
    • la bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula.
    • la penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas.
    • las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación, por unión a las proteínas PBPs, implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.

    Membrana celular

    Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Las polimixinas, por ejemplo, son antibióticos que actúan como surfactante o detergente que reacciona con los lípidos de la membrana celular de las bacterias. Ello destruye la integridad de la permeabilidad de la membrana. Los elementos hidrosolubles y algunos que son tóxicos para el germen, pueden así entrar sin restricción al interior celular La gramicidina A forma poros o canales en las bicapas lipídicas.

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  72. 89401 CLAUDIO SEGURA...

    Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. La penicilina G o bencipenicilina fue el primer antibiótico empleado ampliamente en medicina.
    No se conoce por completo el mecanismo de acción de las penicilinas, si bien su analogía a la D-alanil-D-alanina terminal, situada en la cadena lateral peptídica de la subunidad del peptidoglicano, sugiere que su carácter bactericida deriva de su intervención como inhibidor del proceso de transpeptidación durante la síntesis de aquél. De este modo, la penicilina actúa debilitando la pared bacteriana y favoreciendo la lisis osmótica de la bacteria durante el proceso de multiplicación. Las penicilinas difieren entre sí según su espectro de acción. Por ejemplo, la bencilpenicilina es eficaz contra bacterias Gram positivas como estreptococos y estafilococos, así como gonococos y meningococos, pero debe administrarse por vía parenteral debido a su sensibilidad al pH ácido del estómago. La fenoximetil penicilina es, en cambio, resistente a este pH y puede administrarse por vía oral. La ampicilina, además de mantener esta resistencia, es eficaz contra bacterias Gram negativas como Haemophilus, Salmonella y Shigella.

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  73. 89401 CLAUDIO SEGURA...

    Las tetraciclinas actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Actúan por varios mecanismos:
    • Desacoplan la fosforilación oxidativa de las bacterias.
    • Provocan una inhibición de la síntesis protéica en el ribosoma de la bacteria. Actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unión del ácido ribonucléico de Transferencia (tRNA) a este, ni el transporte de aminoácidos hasta la subunidad 50 S.
    • Existe también evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles, permitiendo la salida de componentes intracelulares.

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  74. 89401 CLAUDIO SEGURA

    Los macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina. Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt. Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostático o bactericida, según la especie bacteriana atacada, la concentración del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico.
    Los macrólidos ejercen su efecto sólo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Los macrólidos penetran más fácilmente en las bacterias gram positivas, la claritromicina es el único que posee actividad sobre bacterias gram negativas, pero es muy escasa

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  75. 89401 CLAUDIO SEGURA...

    Lincosamidas son una clase de antibióticos que se unen a la porción 23s de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano1 inhibiendo la replicación temprana de la cadena peptídica a través de la inhibición de la reacción de la transpeptidasa. La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina que difiere estructuralmente de este compuesto por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo hidroxilo y la inversión del carbono en la posición 7 involucrada. Tienen una acción similar a los macrólidos. Las lincomicinas pueden actuar como bacteriostáticos o bactericidas, dependiendo de la concentración del fármaco que se alcance en el sitio de infección y la susceptibiliad del microorganismo infectante. Estos fármacos parecen ejercer sus sus efectos mediante la unión a las subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas.
    Este mecanismo de acción de las lincomicinas es compartido por otros grupos de antibióticos como los fenicoles (Cloranfenicol) y los Macrólidos (Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina).
    La lincomicina y la clindamicina tienen un espectro antibacteriano similar, sin embargo la lincomicina es en general menos activa contra los microorganismos que son susceptibles a la

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  76. 89401 CLAUDIO SEGURA...

    clindamicina.
    Una sulfamida es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida, bacteriostática y de amplio espectro. Las sulfamidas se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Las sulfamidas son bacteriostaticas, es decir, detienen el crecimiento de las colonias bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las sulfamidas requieren del PABA extracelular para la producción del ácido dihidrofólico, un paso esencial en la producción de las purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. Las sulfamidas actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen.
    Aunque las sulfas por si solas son bacteriostáticas, combinadas con diaminopirimidinas, como la trimetoprima, se convierten en un bactericida, comparable a los antibióticos de amplio espectro.

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  77. 89401 CLAUDIO SEGURA Inivideros de lasintesis de la pared celular...
    •Penicilinas
    •Cefalosporinas
    •Monobactamicos
    •Beta-lactámico + Inhibidor de Beta- lactamasa
    CLASIFICACION
    •Primera Generación:
    • V.O.: Cefalexina, Cefradina, Cefadroxil
    • V.P. : Cefazolina, Cefalotina, Cefapirina, Cefradina,
    Cefaloridina.
    • Segunda Generación:
    • V.O.: Cefaclor, Cefuroxima Axetil, Cefazoril,
    Cefatrizina, Loracarbef, Cefprozil
    • V.P.: Cefamandol, Cefuroxima, Cefonicida, Ceforanida.
    CEFAMECINAS: Cefoxitina, Cefotetan, Cefmetazol

    •Tercera Generación:
    •V.O. Cefixima, Cefprozil, Cefpodoxima, Ceftibuten,
    Cefdimir, Cefetamed-pivoxil
    •V.P. Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftizoxima, Moxalactzm,
    Cefpiramida, Cefzulodin
    •V.P. Antipseudomonas: Ceftazidina, Cefoperazona
    •V.P. Inmunoestimulantes: Cefodizima.
    • Cuarta Generación:
    •V.P.: Cefpirome, Cefepime, Cefaclidina, Cefquinona,
    Cefzulodin.

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  78. 89401 CLAUDIO SEGURA...

    Accion de los antibioticos en el ribosoma bacteriano: Muchos de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina.

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  79. 89401 CLAUDIO SEGURA...

    Mecanismo de Resistencia Bacteriana

    es la capacidad de un microorganismo para resistir los efectos de un antibiótico. La resistencia se produce naturalmente por selección natural a través de mutaciones producidas por azar, pero también puede inducirse artificialmente mediante la aplicación de una presión selectiva a una población. Una vez que se genera la información genética, las bacterias pueden transmitirse los nuevos genes a través de trasferencia horizontal (entre individuos) por intercambio de plásmidos; o igualmente producto de una conversión lisogénica.

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  80. 89401 CLAUDIO SEGURA...

    Rifampicina
    Es activa no sólo frente a M. tuberculosis, sino también frente a otros gérmenes grampositivos y gramnegativos. No presenta resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos a excepción de las otras rifamicinas. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su mayor concentración sanguínea a las 2-4 horas. Se distribuye por el organismo unida a las proteínas plasmáticas. A las dosis recomendadas alcanza concentraciones terapéuticas en los diversos órganos y tejidos, y atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica, aunque esta difusión mejora cuando existe inflamación meníngea. Tiñe de rojo anaranjado los líquidos corporales: orina, heces e incluso lágrimas y sudor. Se elimina casi completamente por la bilis compitiendo con la bilirrubina, tras ser metabolizada en el hígado. Alrededor de un 40% de esta eliminación es por orina. Aunque la vía habitual de administración de la R es oral, puede administrarse por vía intravenosa. Su absorción por vía digestiva puede quedar disminuida por los alimentos ricos en grasa y otro tanto sucede con los antiácidos. No se elimina mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis.

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  81. 89401 CLAUDIO SEGURA...

    Isoniazida
    No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva y su disponibilidad es del 90% pues, para su transporte, no precisa ligarse a las proteínas. La mayor concentración sérica se alcanza a las 1-3 horas. Se distribuye bien por todos los tejidos, consiguiéndose concentraciones terapéuticas útiles en todo el organismo, incluido el LCR aun sin inflamación meníngea, si bien en las meningitis deben utilizarse dosis de 10 mg/kg/día en vez de los 5 mg/kg/día convencionales. La H se elimina por vía renal tras ser metabolizada en el hígado por acetilación, cuyo grado está determinado genéticamente, de manera que existen acetiladores rápidos y lentos. A este último grupo pertenecen, en nuestro medio, los dos tercios de la población. Es dializable, por lo que debe administrarse tras las sesiones de hemodiálisis. Además de por vía oral, H puede ser utilizada parenteralmente por vía intravenosa o intramuscular.

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  82. 89401 CLAUDIO SEGURA...

    Pirazinamida
    Es activa frente a M. tuberculosis, pero resulta ineficaz para M. bovis y la mayoría de las otras micobacterias. No presenta resistencia cruzada con el resto de fármacos antituberculosos. Es imprescindible, por su capacidad esterilizante, para acortar los tratamientos a 6 meses. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2 horas y difunde ampliamente por todo el organismo. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su eliminación es mayoritariamente hepática. Sólo puede administrarse por vía oral.

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  83. 89401 CLAUDIO SEGURA...

    Etambutol
    No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2-4 horas y su distribución orgánica es buena. Atraviesa deficientemente la barrera hematoencefálica. Se elimina fundamentalmente por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción tubular. Además de por vía oral, puede administrarse por vía parenteral.

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  84. diapositiva1
    PENICILINA
    La penicilina es un antibiótico del grupo de los betalactámicos que se emplea en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. Mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latante.
    El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas.
    Mecanismo de acción de las penicilinas: Inhiben la síntesis de la pared bacteriana. La estructura de esta pared es diferente en gram + y gram -, y la accesibilidad de los antibióticos varía en ellas. las penicilinas tienen que llegar a la membrana plasmática y para ello sólo tienen que atravesar la pared (en gram +) o atravesar la pared, además de pasar una membrana externa que tiene unas proteinas de membrana llamadas porinas (en gram -). En la membrana plasmática existen proteinas a las que se unen las penicilinas y son las PBP (proteinas de unión a penicilina). Al inhibirse la síntesis de la pared celular se produce la muerte de la bacteria, ya que la pared protege a la bacteria del medio externo. las penicilinas son eficaces contra bacterias que tengan pared celular pero no lo son contra bacterias intracelulares: Mycoplasma, Rickettesia, Chlamidia,...; tampoco lo son contra bacterias con estructura externa compleja como Mycobacteria.
    Resistencia contra las penicilinas: Aparece porque las bacterias sintetizan unas enzimas que son las betalactamasas, que rompen el anillo betalactámico. Son más eficaces las betalactamasas de las gram negativo que las de la gram positivo
    Clasificación de las penicilinas
    1. Naturales: Penicilina G. Fue la molécula original descubierta por Fleming. A partir de ella se han sintetizado todas las demás. Su espectro se reduce a gram + y anaerobias. No se administran por vía oral porque el ácido del estómago las destruten.
    2. Acido-resistentes: Penicilina V. El espectro es el mismo que el de la G pero se da por vía oral.
    3. Aminopenicilinas: Ampicilina y Amoxicilina. Se administran por vía oral, tienen una vida media larga y se administran cada 8 horas. Son eficaces también contra algunos gram negativo.
    4. Antiestafilococica: Meticilina y Cloxaciclina. Se administran por vía oral y son resistentes a las betalactamasas del Estafilococos.
    5. Antipseudomonas: Ticarcilina. Es eficaz contra Pseudomonas y otros tipos de bacterias, pero no se usa comunmente.

    6. Amidinopenicilinas: Mecilinam. Eficaz contra las gram - como la E. Coli y otras bacterias del tubo digestivo.
    7. Resistentes a betalasas gram negativo: Temocilina. De uso hospitalario para infecciones graves. Se administran por vía parenteral.

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  85. diapositiva2
    MECANISMOS DE ACCIONES DE ANTIBIOTICOS
    Antibióticos:
    El origen de la palabra antibiótico es griego: anti significa contra, y bios, vida. Los antibacterianos son sustancias naturales, semi-sintéticas o sintéticas, que a concentraciones bajas, inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. Pero popularmente se les conoce a todos como antibióticos, aunque en realidad, estos son únicamente las sustancias producidas de forma natural por algunos microorganismos.
    La historia de los antibióticos comienza en 1928, cuando un científico británico, Alexander Fleming, descubre accidentalmente la penicilina, en el curso de sus investigaciones sobre la gripe.

    Mecanismo de acción:
    La acción del agente antibacteriano es lograda mediante los siguientes mecanismos de acción:
    -inhibición de la síntesis de la pared celular: Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Algunos ejemplos clásicos son: a). la bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula. b). la penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas. c). las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.
    -inhibición de la síntesis de proteínas y del ácido nucleico: Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. Por ejemplo la mitomicina, las sulfamidas etc.
    -inhibición del metabolismo bacteriano
    -alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular: Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Por ejemplo la gramidicina A etc.
    Con cualquiera de estas acciones o con una combinación de ellas, el germen es incapaz de sobrevivir.

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  86. diapositiva3
    4-Inhibidores de la sintesis proteica y sintesis de acido nucleico:

    Acción sobre ácidos nucleicos (ADN y ARN) y proteínas

    Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. La mitomicina es un compuesto con estructura asimétrica y que se fija a las hélices del ADN e inhibe o bloquea la expresión de la enzima ADN polimerasa y, por ende, la replicación del ADN y el ensamblaje de las proteínas. La actinomicina, por su parte, ejerce su mecanismo en la misma manera que la mitomicina, solo que es una molécula simétrica.
    Las sulfamidas son análogos estructurales de moléculas biológicas y tienen parecido a las moléculas normalmente usadas por la célula diana. Al hacer uso de estas moléculas farmacológicas, las vías metabólicas del microorganismo son bloqueadas, provocando una inhibición en la producción de bases nitrogenadas y, eventualmente, la muerte celular.
    Las quinolonas y fluoroquinolonas actúan sobre enzimas bacterianas del tipo girasas y topoisomerasas del ADN, responsables de la topología de los cromosomas, alterando el control celular sobre la replicación bacteriana y produciendo una alteración en la lectura del mensaje genético.

    Acción sobre los ribosomas

    Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina

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  87. diapositiva5
    CEFALOPORINA
    Las Cefalosporinas, es una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos.
    Un breve historia: En el año 1945 el doctor Giusseppe Brotzu relacionó la buena salud de los bañistas de las aguas contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdeña con la acción de ciertos microorganismos productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisló el hongo Cephalosporium acremonium, el cual constituyó la fuente de 3 cefalosporinas: cefalosporina C, P y N respectivamente.
    Mecanismo de acción:
    Las cefalosporinas pueden llegar a matar a las bacterias susceptibles y aunque su mecanismo de acción aún no se conoce completamente, existen conocimientos que permiten conocer el fenómeno básico.
    Resistencia bacteriana:
    El microorganismo puede ser intrínsecamente resistente debido a diferencias estructurales en las enzimas que son los objetivos de estas drogas; una especie sensible puede adquirir este tipo de resistencia por mutación, aunque este mecanismo es poco relevante en el caso de los antibióticos betalactámicos.
    Otro mecanismo de resistencia es la no llegada del antimicrobiano a su sitio de acción
    Clasificación:
    1. a. Cefalosporinas de la primera generación (1964 – 1969):
    Tienen un espectro de la actividad que incluye cepas productoras de beta lactamasas susceptibles a la meticilina staphylococci y streptococci, aunque no son las drogas de la opción para tales infecciones. También tienen actividad contra los Escherichia coli, los pneumoniae, pero no tienen ninguna actividad contra Bacteroides fragilis, los enterococos, los pseudomonas , la acinetobacteria, la enterobacteria , indol-positiva Proteus o el serratia.
    Entre ellas tenemos:
    Via oral: cefalexina, cefradina, cefadroxilo
    Via parenteral: cefalotina, cefazolina, cefapirina.
    2. Cefalosporinas de la segunda generación (1970 – 1979)
    Tienen un mayor espectro contra gran-negativo mientras que conservan una cierta actividad contra cocos gran-positivo. Son también más resistentes a beta-lactamase.
    Entre ellas tenemos:
    Via oral: cefaclor, cefuroxima. Cefprozil, loracarbef
    Via parenteral: cefamondol, cefuroxima, cefotetam, cefonicid.
    Cefamicinas: cefoxitina, cefotetan.
    3. Cefalosporinas de la tercera generación ( 1980 – 1989):
    Las cefalosporinas de la tercera generación tienen un amplio espectro de la actividad contra las barras gran-negativo entéricas y son así particularmente útiles en tratar las infecciones nosocomiales hospital-adquiridas. Son resistentes a B-lactamasas de gran-negativo.
    Entre ellas tenemos:
    Via oral: cefixima, cefpodoxima,ceftibuten
    Via parenteral: cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima, cefoperazona.
    4. d. Cefalosporinas de la cuarta generación (1995 – 1997)
    Tienen un mayor espectro de la actividad contra organismos gram-positivos que las cefalosporinas de la tercera generación. También tienen una mayor resistencia a beta-lactamases que las cefalosporinas de la tercera generación. Entre ellas tenemos:
    Via oral: cefpirome
    Via parenteral: cefepime (IM o IV).

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  88. diapositiva7
    Tetraciclinas, aminoglucosidos, imizadoles, macrolidos, licosamidas, sulfamidas:

    Los macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina. Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt. Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostático o bactericida, según la especie bacteriana atacada, la concentración del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico.
    Los macrólidos ejercen su efecto sólo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Los macrólidos penetran más fácilmente en las bacterias gram positivas, la claritromicina es el único que posee actividad sobre bacterias gram negativas, pero es muy escasa
    Lincosamidas son una clase de antibióticos que se unen a la porción 23s de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano1 inhibiendo la replicación temprana de la cadena peptídica a través de la inhibición de la reacción de la transpeptidasa. La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina que difiere estructuralmente de este compuesto por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo hidroxilo y la inversión del carbono en la posición 7 involucrada. Tienen una acción similar a los macrólidos. Las lincomicinas pueden actuar como bacteriostáticos o bactericidas, dependiendo de la concentración del fármaco que se alcance en el sitio de infección y la susceptibiliad del microorganismo infectante. Estos fármacos parecen ejercer sus sus efectos mediante la unión a las subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas.
    Este mecanismo de acción de las lincomicinas es compartido por otros grupos de antibióticos como los fenicoles (Cloranfenicol) y los Macrólidos (Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina).
    La lincomicina y la clindamicina tienen un espectro antibacteriano similar, sin embargo la lincomicina es en general menos activa contra los microorganismos que son susceptibles a la clindamicina.
    Una sulfamida es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida, bacteriostática y de amplio espectro. Las sulfamidas se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Las sulfamidas son bacteriostaticas, es decir, detienen el crecimiento de las colonias bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las sulfamidas requieren del PABA extracelular para la producción del ácido dihidrofólico, un paso esencial en la producción de las purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. Las sulfamidas actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen.
    Aunque las sulfas por si solas son bacteriostáticas, combinadas con diaminopirimidinas, como la trimetoprima, se convierten en un bactericida, comparable a los antibióticos

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  89. diapositiva8
    CLASIFICACION DE TETRACICLINAS
    En el año 1948 aparece el primero de estos antibióticos, la clortetraciclina, a partir de un cultivo de Streptomyces aureofaciens; dos años más tarde se aísla la oxitetraciclina de S. rimosus y en los años siguientes se descubren la tetraciclina y la demetilclortetraciclina. A partir de ese momento y con el avance de la bioquímica, surgen las
    tetraciclinas semisintéticas: minociclina, metaciclina, doxiciclina y las últimas en ser sintetizados son las glicilciclinas, que surgen modificando la posición 9 del anillo tetracíclico, con lo que aumenta su actividad
    antimicrobiana, resultando sensibles un gran número de bacterias resistentes a otras. La tigilciclina es el prototipo de este nuevo grupo, y deriva de la minociclina. La aparición de estas glicilciclinas ha hecho que puedan clasificarse en “generaciones” según el orden de su descubrimiento.
    Primera generación (1948-1963)
    Clortetraciclina
    Oxitetraciclina
    Tetraciclina
    Demetilclortetraciclina
    Segunda generación (1965-1972)
    Metaciclina
    Doxiciclina
    Minociclina
    Tercera generación (1993)
    Glicilciclinas.
    Químicamente son derivados de la naftacenocarboxamida policíclica, núcleo tetracíclico, de donde deriva el nombre del grupo.

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  90. diapositiva9
    INHIBICION DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR
    Las principales características de Gram positiva bacteria son:
    -La red de mureína esta muy desarrollada y llega a tener hasta 40 capas
    -Los aminoácidos implicados varían de una especie a otra.
    -La constitución del esqueleto es característica de la especie y constituye una buen parámetro taxonómico
    -Es frecuente la presencia de los aminoácidos L-diaminopimélico o de lisina
    -Los polisácaridos están unidos por enlaces covalentes (en el caso de tenerlos) Su contenido proteico es bajo.
    -En ella se encuentran ácidos teicoicos
    La pared celular de las bacterias Gram negativas
    -La red de mureína presenta una sola capa
    -La constitución del saco de mureína es igual en todas las bacterias Gram negativas.
    -Contiene siempre únicamente meso-diaminopimélico
    -Nunca contiene lisina
    -No se encuentran puentes interpeptídicos.
    -Se encuentran grandes cantidades de lipoproteínas y lipopolisacáridos que representan hasta el 80 % del peso seco de la pared celular. Para mantener la estabilidad de las capas de lipopolisacáridos es necesario el ión Ca++.
    -En las bacterias Gram negativas la capa de mureína puede ser atacada por la lisozima cuando se las trata con EDTA (Etilen-diamino-tetracético). Este agente, al quelar el Ca++ libera una parte de los lipopolisacáridos y permite la acción de la enzima..
    -Hasta ahora no han podido demostrarse ácidos teicoicos.
    La penicilina interfiere en este último paso, es decir impide la unión transversal o puente interpeptídico pero no la elongación del polímero. De la misma manera actúan las cefalosporinas, vancomicina, bacitracina y cicloserina. Debe notarse que la síntesis de la pared no se realiza cuando no hay lisina disponible o cuando se impide la racemización de la L-alanina y por lo tanto la disponibilidad de la D-alanina por efecto de la c-clicoserina (oxamicina). Otros son:
    Fosfomicina ---- Inhibición de la síntesis de precursores.
    Glucopéptidos(Vancomicina, Teicoplanina, Daptomicina,
    Ramoplanina) ---- Inhibe la polimerización (elongación)
    Betalactámicos Penicilinas, Cefalosporinas, Cefamicinas, Monobactámicos y Carbapenémicos)--Inhibición de la transpeptidación.
    Mureidomicinas ---Bloquean la traslocación de los precursores.

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  91. diapositiva10
    Sintesis de la pared celular:

    La pared celular bacteriana está hecha de peptidoglucano (también denominado mureína), que está formado por cadenas de polisacárido entrecruzadas por péptidos inusuales que contienen aminoácidos D. Las paredes celulares bacterianas son diferentes de las paredes de plantas y hongos que están hechas de celulosa y quitina, respectivamente.
    • En las bacterias Gram-positivas la pared celular contiene una capa gruesa de peptidoglicano además de ácidos teicoicos, que son polímeros de glicerol o ribitol fosfato. Los ácidos teicoicos se unen al peptidoglicano o a la membrana citoplasmática.
    • En las bacterias Gram-negativas la capa de peptidoglicano es relativamente fina y se encuentra rodeada por a una segunda membrana lípida exterior que contiene lipopolisacáridos y lipoproteínas. La capa de peptidoglicano se une a la membrana externa por medio de lipoproteínas.

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  92. diapositiva11
    SINTESIS DE PROTEINAS
    La síntesis de todas las proteínas comienza con el aminoácido metionina. La señal para iniciar una cadena polipeptidica es un codón de iniciación especial que marca el comienzo del marco de lectura. Usualmente el codón de iniciación es el triplete AUG, pero en bacterias, GUG (½ especificidad que AUG) ó UUG (¼ especificidad que AUG) se pueden usar también.
    Iniciación
    La secuencia de Shine-Dalgarno es una secuencia conservada que se halla en el mRNA y en el rRNA 16S. Se localiza a menos de 10 bases anteriores al AUG del mRNA (5'...AGGAGG... 3') y es complementaria con una secuencia altamente conservada cercana al extremo 3' del rRNA 16S, que escrita en la dirección reversa es 3'...UCCUCC... 5'.
    Elongación de la cadena peptídica
    El complejo ribosomal que resulta de los pasos de iniciación está ubicado de forma tal que acepta el penúltimo aminoacil-tRNA y forma el primer enlace peptídico de las proteínas. Esta etapa se produce a través de 3 fases; la entrada del aminoácido, la formación del enlace peptídico y el movimiento del ribosoma o translocación.
    Terminación
    La reacción de liberación ocurre a través de la lectura especial de codones de terminación, proceso que requiere la participación de factores de liberación. Los 3 codones de terminación UAG, UAA y UGA no están representados por tRNA, sino que existen factores proteicos llamados factores de liberación (RFs) que los reconocen.

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  93. diapositiva12
    A: INHIBICION DE LA SINTESIS DE ADN
    Pocos de los antibióticos que interfieren con las funciones del ADN son útiles en clínica, ya que no pueden discriminar entre ADN de procariotas y eucariotas. Sin embargo, han sido muy valiosos para estudiar diversos aspectos de la biología molecular del ADN.
    Actinomicina-D (Dactinomicina): Su grupo cromóforo tiene tres anillos y es planar; de cada anillo de los extremos sale una lactona pentapeptídica. El hecho de tener tres anillos conjugados en un plano le permite intercalarse entre pares de bases adyacentes de la doble hélice del ADN, mientras que las dos L-treoninas establecen puentes de H con guaninas del ADN adyacentes al sitio de intercalación del antibiótico. De esta forma inhibe la replicación del ADN y su transcripción a ARNm.
    Mitomicina C: Al entrar a la célula es convertida a su forma hidroquinona, que es muy reactiva, funcionando como un agente alquilante bifuncional que origina entrecruzamientos entre las dos hebras del ADN. Las consecuencias de ello son: las dos hebras no pueden separarse durante el intento de replicación, por lo que ésta se detiene. A continuación el ADN entrecruzado es atacado y destruido por las nucleasas de la propia célula.
    Novobiocina y coumermicina: Se unen a la subunidad B de las A DN girasas bacterianas, impidiendo el superenrollamiento negativo del ADN al competir por el sitio de unión de esta subunidad al ATP.

    B: INHIBICION DE LA SINTESIS DE PROTEINA
    Los antibióticos que interfieren en la síntesis de proteínas son muy variados y abundantes, y la mayoría de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, sobre todo los que se unen a proteínas ribosómicas y/o a alguno de los ARN ribosómicos.
    Tetraciclinas: Son antibióticos de muy amplio espectro (frente a Gram-positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces. Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las bacterias estén en crecimiento activo.
    Mecanismo de acción: Provocan que la unión del aa-ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la cadena.

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  94. diapositiva13
    Rifampicina
    Es activa no sólo frente a M. tuberculosis, sino también frente a otros gérmenes grampositivos y gramnegativos. No presenta resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos a excepción de las otras rifamicinas. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su mayor concentración sanguínea a las 2-4 horas. Se distribuye por el organismo unida a las proteínas plasmáticas. A las dosis recomendadas alcanza concentraciones terapéuticas en los diversos órganos y tejidos, y atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica, aunque esta difusión mejora cuando existe inflamación meníngea. Tiñe de rojo anaranjado los líquidos corporales: orina, heces e incluso lágrimas y sudor. Se elimina casi completamente por la bilis compitiendo con la bilirrubina, tras ser metabolizada en el hígado. Alrededor de un 40% de esta eliminación es por orina. Aunque la vía habitual de administración de la R es oral, puede administrarse por vía intravenosa. Su absorción por vía digestiva puede quedar disminuida por los alimentos ricos en grasa y otro tanto sucede con los antiácidos. No se elimina mediante diálisis peritoneal ni hemodiálisis.
    Isoniazida
    No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva y su disponibilidad es del 90% pues, para su transporte, no precisa ligarse a las proteínas. La mayor concentración sérica se alcanza a las 1-3 horas. Se distribuye bien por todos los tejidos, consiguiéndose concentraciones terapéuticas útiles en todo el organismo, incluido el LCR aun sin inflamación meníngea, si bien en las meningitis deben utilizarse dosis de 10 mg/kg/día en vez de los 5 mg/kg/día convencionales. La H se elimina por vía renal tras ser metabolizada en el hígado por acetilación, cuyo grado está determinado genéticamente, de manera que existen acetiladores rápidos y lentos. A este último grupo pertenecen, en nuestro medio, los dos tercios de la población. Es dializable, por lo que debe administrarse tras las sesiones de hemodiálisis. Además de por vía oral, H puede ser utilizada parenteralmente por vía intravenosa o intramuscular.
    Pirazinamida
    Es activa frente a M. tuberculosis, pero resulta ineficaz para M. bovis y la mayoría de las otras micobacterias. No presenta resistencia cruzada con el resto de fármacos antituberculosos. Es imprescindible, por su capacidad esterilizante, para acortar los tratamientos a 6 meses. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2 horas y difunde ampliamente por todo el organismo. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su eliminación es mayoritariamente hepática. Sólo puede administrarse por vía oral.
    Etambutol

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  95. DIAPOSITIVA 1 y 2: MECANISMOSg DE ACCIONES DE ANTIBIOTICOS
    Antibióticos:
    El origen de la palabra antibiótico es griego: anti significa contra, y bios, vida. Los antibacterianos son sustancias naturales, semi-sintéticas o sintéticas, que a concentraciones bajas, inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. Pero popularmente se les conoce a todos como antibióticos, aunque en realidad, estos son únicamente las sustancias producidas de forma natural por algunos microorganismos.
    La historia de los antibióticos comienza en 1928, cuando un científico británico, Alexander Fleming, descubre accidentalmente la penicilina, en el curso de sus investigaciones sobre la gripe.

    Mecanismo de acción:
    La acción del agente antibacteriano es lograda mediante los siguientes mecanismos de acción:
    -inhibición de la síntesis de la pared celular: Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Algunos ejemplos clásicos son: a). la bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula. b). la penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas. c). las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.
    -inhibición de la síntesis de proteínas y del ácido nucleico: Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. Por ejemplo la mitomicina, las sulfamidas etc.
    -inhibición del metabolismo bacteriano
    -alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular: Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Por ejemplo la gramidicina A etc.
    Con cualquiera de estas acciones o con una combinación de ellas, el germen es incapaz de sobrevivir.

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  96. DIAPOSITIVA 3:
    Inhibición de la Síntesis de la Pared Celular

Actúan inhibiendo la formación de peptidoglucanos necesarios para la formación de la pared celular bacteriana la cual se debilita y rompe por acción de la presión osmótica del medio del huesped.

Betalactámicos
Penicilinas

Mecanismo de acción: bactericidas, interferencia en el último paso de la síntesis de la pared celular inactivando las proteínas presentes en la membrana celular de la pared bacteriana (PBP) involucradas en la síntesis de esta.

Ceralosporinas

Mecanismo de acción: igual que de las penicilinas pero con espectro antibiótico más amplio. La mayoría de estos antibióticos son resistentes a betalactamasas. 

Inhibición de la Función de la Membrana Celular

La membrana celular: es una bicapa lipídica que rodea a la célula, se llama bicapa lipídica porque se encuentra formada por una doble capa de fosfolípidos, éstos se encuentran constituidos por una cabeza hidrofílica (compatible con agua) y una cola hidrofóbica (no compatible con agua). 

Además de los fosfolípidos, la membrana tiene otros componentes como: las proteínas de membrana, el colesterol y los carbohidratos. En la siguiente imagen podrás encontrar la distribución de cada uno de ellos.


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  97. Diapositiva 4





Inhibidores de la sintesis proteica y sintesis de acido nucleico:



Acción sobre ácidos nucleicos (ADN y ARN) y proteínas 
La mitomicina es un compuesto con estructura asimétrica y que se fija a las hélices del ADN e inhibe o bloquea la expresión de la enzima ADN polimerasa y, por ende, la replicación del ADN y el ensamblaje de las proteínas. La actinomicina, por su parte, ejerce su mecanismo en la misma manera que la mitomicina, solo que es una molécula simétrica. Las sulfamidas son análogos estructurales de moléculas biológicas y tienen parecido a las moléculas normalmente usadas por la célula diana. Al hacer uso de estas moléculas farmacológicas, las vías metabólicas del microorganismo son bloqueadas, provocando una inhibición en la producción de bases nitrogenadas y, eventualmente, la muerte celular. Las quinolonas y fluoroquinolonas actúan sobre enzimas bacterianas del tipo girasas y topoisomerasas del ADN, responsables de la topología de los cromosomas, alterando el control celular sobre la replicación bacteriana y produciendo una alteración en la lectura del mensaje genético. 

Acción sobre los ribosomas
Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina.

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  98. DIAPOSITIVA 5: PENICILINA
    La penicilina es un antibiótico del grupo de los betalactámicos que se emplea en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. Mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latante.
    El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas.
    Mecanismo de acción de las penicilinas: Inhiben la síntesis de la pared bacteriana. La estructura de esta pared es diferente en gram + y gram -, y la accesibilidad de los antibióticos varía en ellas. las penicilinas tienen que llegar a la membrana plasmática y para ello sólo tienen que atravesar la pared (en gram +) o atravesar la pared, además de pasar una membrana externa que tiene unas proteinas de membrana llamadas porinas (en gram -). En la membrana plasmática existen proteinas a las que se unen las penicilinas y son las PBP (proteinas de unión a penicilina). Al inhibirse la síntesis de la pared celular se produce la muerte de la bacteria, ya que la pared protege a la bacteria del medio externo. las penicilinas son eficaces contra bacterias que tengan pared celular pero no lo son contra bacterias intracelulares: Mycoplasma, Rickettesia, Chlamidia,...; tampoco lo son contra bacterias con estructura externa compleja como Mycobacteria.
    Resistencia contra las penicilinas: Aparece porque las bacterias sintetizan unas enzimas que son las betalactamasas, que rompen el anillo betalactámico. Son más eficaces las betalactamasas de las gram negativo que las de la gram positivo
    Clasificación de las penicilinas
    1. Naturales: Penicilina G. Fue la molécula original descubierta por Fleming. A partir de ella se han sintetizado todas las demás. Su espectro se reduce a gram + y anaerobias. No se administran por vía oral porque el ácido del estómago las destruten.
    2. Acido-resistentes: Penicilina V. El espectro es el mismo que el de la G pero se da por vía oral.
    3. Aminopenicilinas: Ampicilina y Amoxicilina. Se administran por vía oral, tienen una vida media larga y se administran cada 8 horas. Son eficaces también contra algunos gram negativo.
    4. Antiestafilococica: Meticilina y Cloxaciclina. Se administran por vía oral y son resistentes a las betalactamasas del Estafilococos.
    5. Antipseudomonas: Ticarcilina. Es eficaz contra Pseudomonas y otros tipos de bacterias, pero no se usa comunmente.

    6. Amidinopenicilinas: Mecilinam. Eficaz contra las gram - como la E. Coli y otras bacterias del tubo digestivo.
    7. Resistentes a betalasas gram negativo: Temocilina. De uso hospitalario para infecciones graves. Se administran por vía parenteral.

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  99. 6-Cefalosporinas:

    Las cefalosporinas, son una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos. Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero más estables ante muchas β-lactamasas bacterianas y, por lo tanto, tienen un espectro de actividad más amplio. Las cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la síntesis de peptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la reticulación. Esto genera un efecto bacteriolítico. Las cefalosporinas son agrupadas en grupos llamados "generaciones" por sus características antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generación. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram-negativas, características antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generación precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generación tienen mayor espectro de acción ante estafilococo y estreptococo que las generaciones más recientes.
    Hay un cierto desacuerdo sobre la definición de generaciones. La cuarta generación de cefalosporinas todavía no es reconocida en Japón, siendo incluidas en la tercera generación. Cefaclor se clasifica como cefalosporina de la primera generación; y el cefbuperazone, el cefminox y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación en Japón. Cefbuperazone, el cefminox, y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación. Cefmetazole y el cefoxitin se clasifican como cefalosporinas de la tercera generación

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  100. diapositiva7
    Tetraciclinas, aminoglucosidos, imizadoles, macrolidos, licosamidas, sulfamidas:

    Los macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina. Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt. Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostático o bactericida, según la especie bacteriana atacada, la concentración del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico.
    Los macrólidos ejercen su efecto sólo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Los macrólidos penetran más fácilmente en las bacterias gram positivas, la claritromicina es el único que posee actividad sobre bacterias gram negativas, pero es muy escasa
    Lincosamidas son una clase de antibióticos que se unen a la porción 23s de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano1 inhibiendo la replicación temprana de la cadena peptídica a través de la inhibición de la reacción de la transpeptidasa. La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina que difiere estructuralmente de este compuesto por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo hidroxilo y la inversión del carbono en la posición 7 involucrada. Tienen una acción similar a los macrólidos. Las lincomicinas pueden actuar como bacteriostáticos o bactericidas, dependiendo de la concentración del fármaco que se alcance en el sitio de infección y la susceptibiliad del microorganismo infectante. Estos fármacos parecen ejercer sus sus efectos mediante la unión a las subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas.
    Este mecanismo de acción de las lincomicinas es compartido por otros grupos de antibióticos como los fenicoles (Cloranfenicol) y los Macrólidos (Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina).
    La lincomicina y la clindamicina tienen un espectro antibacteriano similar, sin embargo la lincomicina es en general menos activa contra los microorganismos que son susceptibles a la clindamicina.
    Una sulfamida es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida, bacteriostática y de amplio espectro. Las sulfamidas se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Las sulfamidas son bacteriostaticas, es decir, detienen el crecimiento de las colonias bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las sulfamidas requieren del PABA extracelular para la producción del ácido dihidrofólico, un paso esencial en la producción de las purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. Las sulfamidas actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen.
    Aunque las sulfas por si solas son bacteriostáticas, combinadas con diaminopirimidinas, como la trimetoprima, se convierten en un bactericida, comparable a los antibióticos

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  101. Diapositiva 8





Tetraciclinas:

Las tetraciclinas actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Actúan por varios mecanismos: Desacoplan la fosforilación oxidativa de las bacterias. Provocan una inhibición de la síntesis protéica en el ribosoma de la bacteria. Actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unión del ácido ribonucléico de Transferencia (tRNA) a este, ni el transporte de aminoácidos hasta la subunidad 50 S. Existe también evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles.

    DIAPOSITIVA 9: INHIBICION DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR
    Las principales características de Gram positiva bacteria son:
    -La red de mureína esta muy desarrollada y llega a tener hasta 40 capas
    -Los aminoácidos implicados varían de una especie a otra.
    -La constitución del esqueleto es característica de la especie y constituye una buen parámetro taxonómico
    -Es frecuente la presencia de los aminoácidos L-diaminopimélico o de lisina
    -Los polisácaridos están unidos por enlaces covalentes (en el caso de tenerlos) Su contenido proteico es bajo.
    -En ella se encuentran ácidos teicoicos
    La pared celular de las bacterias Gram negativas
    -La red de mureína presenta una sola capa
    -La constitución del saco de mureína es igual en todas las bacterias Gram negativas.
    -Contiene siempre únicamente meso-diaminopimélico
    -Nunca contiene lisina
    -No se encuentran puentes interpeptídicos.
    -Se encuentran grandes cantidades de lipoproteínas y lipopolisacáridos que representan hasta el 80 % del peso seco de la pared celular. Para mantener la estabilidad de las capas de lipopolisacáridos es necesario el ión Ca++.
    -En las bacterias Gram negativas la capa de mureína puede ser atacada por la lisozima cuando se las trata con EDTA (Etilen-diamino-tetracético). Este agente, al quelar el Ca++ libera una parte de los lipopolisacáridos y permite la acción de la enzima..
    -Hasta ahora no han podido demostrarse ácidos teicoicos.
    La penicilina interfiere en este último paso, es decir impide la unión transversal o puente interpeptídico pero no la elongación del polímero. De la misma manera actúan las cefalosporinas, vancomicina, bacitracina y cicloserina. Debe notarse que la síntesis de la pared no se realiza cuando no hay lisina disponible o cuando se impide la racemización de la L-alanina y por lo tanto la disponibilidad de la D-alanina por efecto de la c-clicoserina (oxamicina). Otros son:
    Fosfomicina ---- Inhibición de la síntesis de precursores.
    Glucopéptidos(Vancomicina, Teicoplanina, Daptomicina,
    Ramoplanina) ---- Inhibe la polimerización (elongación)
    Betalactámicos Penicilinas, Cefalosporinas, Cefamicinas, Monobactámicos y Carbapenémicos)--Inhibición de la transpeptidación.
    Mureidomicinas ---Bloquean la traslocación de los precursores.

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  103. 10-Inhibicion de la función de la membrana celular:

    Modifican la estructura y función de la membrana celular. Efecto detergente

    Son tóxicos y se usan poco

    Se enlazan con los esteroles presentes en la membrana celular de los hongos

    POLIENOS: Anfotericina B, Nistatina

    IMIDAZOLES. Miconazol, Ketoconazol

    POLIMIXINA B: (Pseudomonas) acción tópica.

    11 y 12 -Ribosoma bacteriano:

Los ribosomas son las estructuras celulares donde se sintetizan las proteínas. Se encuentran en el citoplasma bacteriano y al microscopio electrónico se presentan como partículas de unos 16 x 18 nm. Un ribosomas de E. coli es una ribonucleoproteina con una masa de 2700 kd, un diametro aproximado de 200 Å. Los 20,000 ribosomas de una célula bacteriana constituyen cerca de una cuarte parte de todo su volumen. Los ribosomas no disociados tienen una velocidad de sedimentación en una ultra centrífuga de 70 S. Los ribosomas pueden disociarse en una subunidad grande (50S) y una subunidad pequeña (30S)que unidas forman el ribosoma 70 S.


    Diapositiva 13


    Accion de los antibioticos en el ribosoma bacteriano:

    La mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos).

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  104. 14
    Inhibición de la síntesis de ADN

    Se localiza Al en el núcleo de la célula de la raíz, el Al forma complejos fuertes con los ácidos nucleicos, se puede unir a los grupos fosfato del DNA.
    Se ha observado inhibición de mitosis (en el cerebro humano las células madres se especializan nuevas neuronas, pero para esto es necesaria la mitosis) y de síntesis de DNA en raíces expuestas a Al.
    Un experimento in Vitro de la interacción del Al en la cadena de DNA muestra el comportamiento del metal a determinado PH:

    A PH por encima de 6.0 se forma el complejo I, que tiene afinidad por los grupos fosfato de la doble cadena y seria estabilizada.

    · A PH por debajo de 6.0 se forma el complejo II, que desestabiliza el DNA y se une perfectamente al DNA desnaturalizado formando uniones entre las cadenas.viejos4.gif

    · El complejo III se forma en todos los rangos de PH y tiene efectos dispares.

    Otras características son:

    Cambios en la cantidad y función de las proteínas: Interfiere la función de distintas enzimas por unión a los grupos TILO (-SH) o mediante sustitución de otros metales específicos.

    Daños en la estructura y función de la membrana: Posiblemente se une a los grupos fosfato de los fosfolipidos cambiando las propiedades de fluidez y alterando todos los procesos de transporte y actividad enzimatica asociados con la respiración y la fotosíntesis.

    Interferencia en la estructura de la pared celular: (Al) tiene la capacidad de unirse a la pared celular alterando su estructura y aumentando su rigidez. Mediante rayos X se ha comprobado que el 85-90% acumulado, esta en la pared celular. Puede unirse a los grupos carboxilos de los ácidos poligalacturónicos.

    Inhibición de la elongación celular: Las interacciones del Aluminio con la elongación celular juegan un papel importante en la inhibición del crecimiento de la raíz.

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  105. DIAPOSITIVA 15: ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LINEA
    El tratamiento de la tuberculosis se fundamenta en dos grandes bases bacteriológicas: la asociación de fármacos para evitar la selección de Mycobacterium tuberculosis resistentes y la necesidad de tratamientos prolongados para matar a todos los bacilos en sus diferentes fases de crecimiento metabólico.
    Fármacos de primera línea
    Rifampicina: Es activa no sólo frente a M. tuberculosis, sino también frente a otros gérmenes Gram positivos y Gram negativos. No presenta resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos a excepción de las otras rifamicinas. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su mayor concentración sanguínea a las 2-4 horas. Se distribuye por el organismo unida a las proteínas plasmáticas. A las dosis recomendadas alcanza concentraciones terapéuticas en los diversos órganos y tejidos, y atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica, aunque esta difusión mejora cuando existe inflamación meníngea.
    Isoniazida: No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva y su disponibilidad es del 90% pues, para su transporte, no precisa ligarse a las proteínas. La mayor concentración sérica se alcanza a las 1-3 horas. Se distribuye bien por todos los tejidos, consiguiéndose concentraciones terapéuticas útiles en todo el organismo, incluido el LCR aun sin inflamación meníngea, si bien en las meningitis deben utilizarse dosis de 10 mg/kg/día en vez de los 5 mg/kg/día convencionales.
    Pirazinamida: Es activa frente a M. tuberculosis, pero resulta ineficaz para M. bovis y la mayoría de las otras micobacterias. No presenta resistencia cruzada con el resto de fármacos antituberculosos. Es imprescindible, por su capacidad esterilizante, para acortar los tratamientos a 6 meses. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2 horas y difunde ampliamente por todo el organismo. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su eliminación es mayoritariamente hepática. Sólo puede administrarse por vía oral.
    Etambutol: No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2-4 horas y su distribución orgánica es buena. Atraviesa deficientemente la barrera hematoencefálica. Se elimina fundamentalmente por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción tubular. Además de por vía oral, puede administrarse por vía parenteral.
    Estreptomicina: Sólo presenta resistencia cruzada con capreomicina. No se absorbe por vía digestiva y alcanza su concentración plasmática máxima a las 1-3 horas de su administración intramuscular. Se distribuye bien por todo el organismo, pero sólo alcanza una concentración mínima en LCR, incluso cuando las meninges están inflamadas. Se elimina en forma inalterada casi enteramente por filtración glomerular.

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  106. DIAPOSITIVA 16: MECANISMO DE LA RESISTENCIA BACTERIANA
    Hay bacterias que no son afectadas por ningún antibiótico, bien porque carecen del sitio de acción o porque son inaccesibles. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural.
    Otras especies son sensibles al antibiótico, pero ello no impide que, en determinadas ocasiones, se aíslen variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida.
    Mecanismos generales de resistencia a antibióticos
    Los mecanismos por los que se producen resistencias se pueden agrupar en los siguientes:
    • Bloqueo del transporte de antibióticos. De esta forma, se consigue resistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema de transporte del glicerol-fosfato.
    • Modificación enzimática del antibiótico. El cloranfenicol se inactiva por una acetilación catalizada por una cloranfenicol-acetiltransferasa.
    • Producción de una enzima alternativa, que evita el efecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprima se consigue al producir una dihidrofolatoreductasa diferente, que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofolato-reductasa normal de la bacteria.
    • Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de bacterias resistentes.
    • Modificación del sitio de acción del antibiótico. La metilación del ARN 23S en una posición determinada da lugar a resistencia a los macrólidos, que no pueden fijarse en el ribosoma y producir así su efecto inhibitorio.

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  107. #1 Mecanismo de acción de los antibióticos.Los antibióticos actúan por una serie de mecanismos, diferentes entre ellos y cuyos blancos se encuentran en diferentes regiones de la célula atacada. Las diversas regiones de ataque antibacteriano son pared bacteriana, membrana bacteriana, síntesis de proteínas y la síntesis de ácidos nucleicos. Los que atacan la pared bloquean su síntesis. Hay quienes interfieren con la síntesis de peptidoglicanos. Otros interfieren con la síntesis de proteínas a nivel de su elaboración creando error y así no será útil. También pueden ser capaces de inducir alteraciones en las membranas como las tetraciclinas. Por otro lado están los que actúan en los ácidos nucleicos que tiene diversos sitios de acción entre los cuales se puede mencionar: impiden la síntesis de purinas, impiden el superenrrollamiento, impiden la reparación y por ultimo impiden la lectura codónica.

    #2 Las penicilinas. Las penicilinas son antibióticos del grupo de los beta lactámicos utilizados en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, ellas difieren entre sí según la sustitución en la cadena lateral de su grupo amino. Las penicilinas tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es completamente conocido,: la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la bacteria y la activación de sistemas autolíticos endógenos. Ellas combaten aquellos microorganismos patogenos que se encuentran en crecimiento y multiplicacion. Existen distintos tipos de penicilinas agrupadas en dos grupos: las penicilinas naturales y las sintéticas.

    Las penicilinas se pueden clasificar en:
    Naturales.Las penicilinas naturales tienen su origen en distintas especies de hongos del género Penicillium. Entre las naturales encontramos las bencil penicilina G, Penicilina G-Prociana y Penicilina G- Benzatina. Es bactericida, actúa interfiriendo la síntesis de la pared bacteriana, inhibiendo la síntesis de las proteínas PBP, transpeptidasas,carboxipeptidasas,endopeptidasas. La bacteria entra en lisis osmótica. Además la penicilina activa el sistema autolítico de la bacteria.
    Aminipenicilinas. Son penicilinas sensibles a las β-lactamasas. Se administran en casos de infecciones respiratorias de las vías altas por estreptococos. Ejemplo de ellas estan las amoxicilina, hetacilina, espicilina y ciclacilina. Son bactericidas no son resistentes a la penicilinasa de los Stafilococos y si se inactivan con las betalactamasas de los Bacilos gram negativos. Presentan una gran afinidad a las PBP y penetran bien a través de la membrana externa bacteriana.
    Ampicilina. La ampicilina es un antibiótico similar a la penicilina usado para tratar ciertas infecciones provocadas por las bacterias como la neumonía; bronquitis; y las infecciones al oído, pulmón, piel y vías urinarias.
    Anti pseudomonas son penicilinas de amplio espectro pero especialmente la cobertura hacia Pseudomonasp, son derivados semisinteticos de la ampicilina por correcciones realizada en su núcleo. Además son bactericidas se destaca su mayor penetración a través de la pared bacteriana y PBP.

    #3 Las cefalosporinas son bactericidas de segundo elección en numerosas infecciones, escasos efectos adversos. Ellas son inhibidores de síntesis de la pared e interfirien en la síntesis de peptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación

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  108. final. Esto genera un efecto bacteriolítico. Las cefalosporina se clasifican en generaciones: primera generación, segunda generación, tercera generación y cuarta generación.

    Primera generación tienen su acción contra los cocos gram positivos. Unos ejemplos de estas son cefalexina, cafradina, cafadroxilo, cafazolina, cafalotina y cefaclor. Segunda generación estas se utilizan en el tratamiento de la sinusitis, otitis, infecciones respiratorias bajas, peritonitis y diverticulitis. Ellas se desechan renalmente. Ejemplos de ellas están cefoxitina, cafaclor, cefprocil, entre otros. Tercera generación algunos ejemplos son cafdinir, cefpodoxima, cefixima, cefixima, cafotaxima entre otros. Ademas están las de tercera generación antiseudomonas en las cuales podemos mencionar las cefpiramide, cefsulodin y ceftazidima. En la Cuarta generación tenemos los cefetecol, flomoxel, cefepima. Ademas tenemos de la cuarta generación antiseudomonas que podemos mencionar están las cefepime, cefosetis, sulfato de cefozopran entre otras.

    #4 La tetraciclina compone un grupo de antibióticos que tiene un amplio espectro. La tetraciclina es usada para tratar las infecciones provocadas por bacterias, incluyendo la neumonía y otras infecciones en las vías respiratorias; el acné; infecciones en la piel, los genitales y el sistema urinario; y la infección que causa úlceras estomacales.
    Imidazol es un compuesto orgánico con la fórmula (CH) 2 N (NH) CH. Es un sólido incoloro que se disuelve en agua para dar una solución ligeramente básica. En química, es un heterociclo aromático, clasificado como un diazol y como un alcaloide.
    Aminonoglucosidos estos son antibióticos bactericidas, especialmente a bacilos gram negativos. Ellos interfieren con la síntesis proteica y pueden presentar resistencia bacteriana
    Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos con un amplio espectro de actividad contra muchas bacterias gram-positivas. Macrólidos disponibles en la actualidad son bien tolerados, disponible por vía oral y ampliamente utilizado para el tratamiento de leve a moderada infecciones. Varios antibióticos macrólidos se han relacionado con la lesión hepática.
    Lincosamidas constituyen una importante clase de los antibióticos utilizados contra una amplia gama de patógenos, incluyendo el Staphylococcus aureus resistente a la Meticilina antibiótico usado antes en el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por organismos del género Staphylococcus. Staphylococcus es un derivado semisintético de la penicilina. Se produjo por primera en la década de 1950 y se ha desarrollado como un tipo de antibiótico llamado penicilinasa-resistente a penicilina que contenía una modificación de la estructura original de la penicilina que hizo resistente a una enzima bacteriana llamada penicilinasa
    Las sulfamidas son fármacos que evitan el crecimiento de bacterias en el cuerpo. se usan para tratar muchos tipos de infecciones causadas por bacterias y otros microorganismos determinados.

    #5 Tetraciclinas. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria al actuar sobre el ribosoma bacteriano. La diferencia entre el ribosoma bacteriano y el humano hace que no actúe sobre éste último y sí sobre el primero. Las tetraciclinas emplean los mecanismos de transporte de la membrana bacteriana para penetrar en el interior. Una

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  109. vez dentro inhiben la síntesis proteica. Debido a este mecanismo de acción están apareciendo bacterias resistentes a las tetraciclinas. El grupo de las tetraciclinas lo component la doxiciclina, demeclociclina, clortetraciclina, metaciclina, oxitetraciclina, tetraciclina, minociclina entre otras.

    #6 Inhibidores de sintesis de la pared celular. Las penicilinas, cefalosporinas, bacitracina, vancomicina y cicloserina son inhibidores de la pared celular y ellos actúan en distintos pasos de la síntesis de la pared bacteriana. Por ejemplo la bacitracina inhibe la desfosforilacion del carrier del nucleótido impidiendo la salida del mismo hacia el exterior. La vancomicina impide la unión del nucleótido al unirse a la terminación D-alanina-D-alanina del mismo. La cicloserina inhibe la síntesis del péptido D-alanina-Dalanina.

    #7 Síntesis de la pared celular. La pared celular de las bacterias está compuesta por peptidoglucanos. La composición y estructura de la pared celular en los procariotas depende de la especie. La diferencia en la estructura de la pared celular de las bacterias se usa para su clasificación, diferenciándolas mediante el uso de la Tinción de Gram. En las Bacterias Grampositivas la pared celular contiene una capa gruesa de peptidoglucano además de ácidos teicoicos, que son polímeros de glicerol o ribitol fosfato. Los ácidos teicoicos se unen al peptidoglucano o a la membrana citoplasmática.
    En las gramnegativas la capa de peptidoglucano es delgada y se encuentra rodeada por a una segunda membrana plasmática exterior. La capa de petidoglucano se une a la membrana externa, por medio de lipoproteínas.
    #8 Acción de los betalactamicos. Entre los betalactamicos podemos encontrar las penicilinas, cefalosporinas y otros agentes. En los betalactamicoTodos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción igual. Ellos inhiben de la síntesis de la pared bacteriana y la activación de sistemas autolíticos endógenos. Ellos se unen a las proteinas fijadoras de penicilinas con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana. 
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo, pero no a las que están en reposo.

    #9 Inhibición de la función de la membrana celular. La selectividad de los agentes quimioterapéuticos se debe al efecto de que la membrana citoplasmática de ciertas bacterias y hongos pueden ser más fácilmente perturbados por algunos agentes que la membrana celular de los seres humanos y células animales. Ejemplo de este mecanismo es que las polimixinas son activos contra bacterias Gram-negativas y antibióticos polienos (anfotericina) están actuando de hongos. Sin embargo polimixinas son inactivos contra hongos y polienos son inactivos contra las bacterias. Esto se debe a ergosterol está presente en la membrana celular de los hongos y ausente en la membrana celular bacteriana. Polienos (medicamentos que actúan contra los hongos) requieren ergosterol a estar presentes en la membrana celular para ejercer su efecto es por eso que son activos contra hongos y no activos contra las bacterias.
    #10 Esta lamina ilustra el ribosoma bacteriano. La función de los ribosomas es la síntesis de proteínas. Este es el proceso mediante el cual el mensaje contenido en el ADN nuclear, que ha sido previamente transcrito en un ARN mensajero, es traducido en el citoplasma, juntamente con los ribosomas y los ARN de transferencia que transportan a los aminoácidos, para formar las proteínas celulares y de secreción. El ribosoma lee el ARN mensajero y ensambla la proteína con los aminoácidos suministrados por los ARN de transferencia, este proceso se denomina síntesis de proteínas.

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  110. #11 El ribosoma bacteriano es procariotico y se caracteriza por tener un coeficiente de sedimentacion 70S, este se forma por las subunidades 50S y 30S y ARN ribosomal. Su funcion es la sintesis de polipeptidos mediante los codones del ARN mensajero que se complementan con los anticodones de ARN de transferencia.
    #12 El ribosoma es la principal diana de antibióticos en la inhibición de la síntesis de proteínas. Hay antibióticos, como los aminoglucósidos, que se unen a algunas de las subunidades del ribosoma de bacterias interfiriendo en la traducción en algunas de sus etapas, con efecto bactericida. A su vez, los aminoglucósidos inhiben el reciclamiento de los ribosomas al finalizar la traducción. Hay otros antibióticos, como el cloranfenicol y la eritromicina, que se unen a la peptidil-transferasa localizada en la subunidad mayor del ribosoma de bacterias impidiendo su acción de favorecer el enlace peptídico entre el nuevo aminoácido y el fragmento de proteína ya sintetizado produciendo un efecto bacteriostático. Las tetraciclinas presentan también efecto bacteriostático, uniéndose a la subunidad pequeña del ribosoma de bacterias, interfiriendo en una etapa de la traducción. Actualmente se está intentando identificar nuevos antibióticos que interaccionen con la subunidad grande del ribosoma, interfiriendo en su ensamblaje.
    #13 Un inhibidor de la síntesis de proteínas es una sustancia que detiene el crecimiento o proliferación de las células mediante la interrupción de los procesos que conducen directamente a la generación de nuevas proteínas. Un tipo de inhibidor es el Aminoglucósidos que son eficaces contra bacterias gram-negativas. Ejemplo de ese lo son: Estreptomicina, Espectinomicina, Neomicina, Gentamicina,Tobramicina. Tambien están tetraciclinas que son de espectro más amplio de todos los antibióticos; contra bacterias gram-positivas y gram-negativas.
    #14 Antituberculosos de primera línea
    Entre los antituberculosos de primera línea se encuentra la rifampicina, isoniacida, piracinamida y etambutol. La rifampicina se basa en la inhibición de la síntesis de ARN dependiente de ADN, la cual se debe a la alta afinidad de esta por la ARN polimerasa de las células procariotas. La isoniacida penetra con facilidad en la célula y por ello actúa sobre los bacilos intracelulares. La piracinamida mata o detiene el crecimiento de ciertas bacterias que provocan la tuberculosis. El etambutol actúa inhibiendo la transferencia de los ácidos micólicos a la pared celular e inhibe la síntesis de arabinogalactano.
    #15 Algunos mecanismo de Resistencia bacteriana es la fabricación de bombas de flujo hacia fuera, que expulsan el antibiótico del interior de la célula. También sintetizan dianas falsa, para engañar al antibiótico, que actúa en el lugar equivocado. Además se producen enzimas capaces de destruir o modificar el fármaco. Por ultimo, cambian la forma de los receptores de su membrana, a los que se unen los antibióticos.
    #16 Los antivirales son medicamentos para tratar infecciones que son producidas por virus. Algunos de los antivirales generales que se utilizan son cidofovir, lobucavir, foscavir, vistide entre otros. También están los anti-herpéticos unos ejemplos de estos son zovirx, valaciclovir, penciclovir, foscavir entre otros.
    #17 Los retrovirus se replica en una celula huésped. Primero utiliza su enzima transcriptasa reversa para producir su ADN de ARN. Este ADN nuevo entra al huésped por la enzima integrasa.
    #18 Los retrovirales se pueden clasificar en análogos de nucleosidos, análogos de nucleósidos(AZT, FTC), inhibidores de transcriptasa inversa(nevirapine, efavirenz), anticuerpos monoclonales(anti-CCR5), inhibidores de proteasa(Ritonavir, Fortovase, Invirase), inhibidores de integrasa(Raltegravir, Elvitegravir) e inhibidores de la fusión(T-20, Maraviroc).

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  111. #19 En esta caricatura nos deja entender que cuando uno comienza los antibióticos no se debe dejar hasta que se hayan acabado, porque las personas piensan que ya las mataron todas, pero estas una vez se dejan ella vuelven otra vez a atacar al sistema.
    #20 Cuando una infecciones vuelve después de usar unos antibióticos hay que cambiarlos porque las bacterias crean resistencia contra estas.
    #21 Los antibióticos tienen diferentes mecanismos de acción. Ellos inhiben la síntesis de la pared bacteriana, afectan la síntesis de la membrana celular, alteran la síntesis de proteínas, alteran la síntesis de ácidos nucleicos o pueden alterar el metabolismo energético inhibiendo la síntesis de acido fólico.

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  112. Christopher Robles
    2011-0692
    Mecanismo de accion de los antibioticos
    La mayoría de los antibióticos comercializados o en fase avanzada de desarrollo clínico actúan inhibiendo procesos metabólicos vitales para las bacterias, relacionados con la síntesis de la pared, las proteínas y los ácidos nucleicos, o determinan la desestructuración de las membranas lipídicas que las separan del entorno. El conocimiento del mecanismo de acción de los antibióticos ayuda a predecir el tipo de actividad antibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en cierta medida, los efectos tóxicos eventuales. La erradicación microbiológica se correlaciona con parámetros fármaco dinámicos precisos y, según el tipo de antibiótico, depende del tiempo que la concentración sérica del fármaco excede la concentración mínima inhibitoria (CMI) o bien del cociente entre la concentración sérica máxima y la CMI (actividad dependiente de la concentración). Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfomicina, no deben administrarse en monoterapia, por la facilidad con la que seleccionan mutantes resistentes. La mayoría de los antibióticos de reciente introducción o que se encuentran en fase de desarrollo
    avanzado amplían, con independencia de su mecanismo de acción, las opciones terapéuticas frente a organismos grampositivos. Sin embargo, no hayplanes para el desarrollo, a corto o medio plazo, de antibióticos activos contra organismos gramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa multi-resistente. Los antibióticos actúan inhibiendo diversos procesos metabólicos que son esenciales para la supervivencia de los microorganismos. La especificidad de acción depende de que el fármaco bloquee una enzima o sustrato no presente en las células eucariotas humanas o suficientemente distinto. En el presente artículo se describen los mecanismos de acción delas principales familias de fármacos con actividad antibacteriana, incluidos los que presumiblemente formarán parte de los recursos terapéuticos en un futuro no muy lejano.

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  113. Christopher Robles
    2011-0692

    Los inhibidores de la sintesis proteica y sintesis de acido nucleico, algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. La mitomicina es un compuesto con estructura asimétrica y que se fija a las hélices del ADN e inhibe o bloquea la expresión de la enzima ADN polimerasa y, por ende, la replicación del ADN y el ensamblaje de las proteínas. La actinomicina, por su parte, ejerce su mecanismo en la misma manera que la mitomicina, solo que es una molécula simétrica.
    Las sulfamidas son análogos estructurales de moléculas biológicas y tienen parecido a las moléculas normalmente usadas por la célula diana. Al hacer uso de estas moléculas farmacológicas, las vías metabólicas del microorganismo son bloqueadas, provocando una inhibición en la producción de bases nitrogenadas y, eventualmente, la muerte celular. Las quinolonas y fluoroquinolonas actúan sobre enzimas bacterianas del tipo girasas y topoisomerasas del ADN, responsables de la topología de los cromosomas, alterando el control celular sobre la replicación bacteriana y produciendo una alteración en la lectura del mensaje genético.

    La penicilina es un antibiótico del grupo de los betalactámicos que se emplea en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. Mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latante. El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas. Mecanismo de acción de las penicilinas: Inhiben la síntesis de la pared bacteriana. La estructura de esta pared es diferente en gram + y gram -, y la accesibilidad de los antibióticos varía en ellas. las penicilinas tienen que llegar a la membrana plasmática y para ello sólo tienen que atravesar la pared (en gram +) o atravesar la pared, además de pasar una membrana externa que tiene unas proteinas de membrana llamadas porinas (en gram -). En la membrana plasmática existen proteinas a las que se unen las penicilinas y son las PBP (proteinas de unión a penicilina). Al inhibirse la síntesis de la pared celular se produce la muerte de la bacteria, ya que la pared protege a la bacteria del medio externo. las penicilinas son eficaces contra bacterias que tengan pared celular pero no lo son contra bacterias intracelulares: Mycoplasma, Rickettesia, Chlamidia,...; tampoco lo son contra bacterias con estructura externa compleja como Mycobacteria. Resistencia contra las penicilinas: Aparece porque las bacterias sintetizan unas enzimas que son las betalactamasas, que rompen el anillo betalactámico. Son más eficaces las betalactamasas de las gram negativo que las de la gram positivo.

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  114. Christopher Robles
    2011-0692

    Las cefalosporinas, son una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos. Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero más estables ante muchas β-lactamasas bacterianas y, por lo tanto, tienen un espectro de actividad más amplio. Las cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la síntesis de peptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la reticulación. Esto genera un efecto bacteriolítico. Las cefalosporinas son agrupadas en grupos llamados "generaciones" por sus características antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generación. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram-negativas, características antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generación precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generación tienen mayor espectro de acción ante estafilococo estreptococo que las generaciones más recientes.Hay un cierto desacuerdo sobre la definición de generaciones. La cuarta generación de cefalosporinas todavía no es reconocida en Japón, siendo incluidas en la tercera generación. Cefaclor se clasifica como cefalosporina de la primera generación; y el cefbuperazone, el cefminox y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación en Japón. Cefbuperazone, el cefminox, y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación. Cefmetazole y el cefoxitin se clasifican como cefalosporinas de la tercera generación.

    Los macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina. Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt. Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostático o bactericida, según la especie bacteriana atacada, la concentración del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico.
    Los macrólidos ejercen su efecto sólo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Los macrólidos penetran más fácilmente en las bacterias gram positivas, la claritromicina es el único que posee actividad sobre bacterias gram negativas, pero es muy escasa.

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  115. Christopher Robles
    2011-0692
    Lincosamidas son una clase de antibióticos que se unen a la porción 23s de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano1 inhibiendo la replicación temprana de la cadena peptídica a través de la inhibición de la reacción de la transpeptidasa. La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina que difiere estructuralmente de este compuesto por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo hidroxilo y la inversión del carbono en la posición 7 involucrada. Tienen una acción similar a los macrólidos. Las lincomicinas pueden actuar como bacteriostáticos o bactericidas, dependiendo de la concentración del fármaco que se alcance en el sitio de infección y la susceptibiliad del microorganismo infectante. Estos fármacos parecen ejercer sus sus efectos mediante la unión a las subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas.
    Este mecanismo de acción de las lincomicinas es compartido por otros grupos de antibióticos como los fenicoles (Cloranfenicol) y los Macrólidos (Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina).
    La lincomicina y la clindamicina tienen un espectro antibacteriano similar, sin embargo la lincomicina es en general menos activa contra los microorganismos que son susceptibles a la clindamicina.
    Una sulfamida es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida, bacteriostática y de amplio espectro. Las sulfamidas se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Las sulfamidas son bacteriostaticas, es decir, detienen el crecimiento de las colonias bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las sulfamidas requieren del PABA extracelular para la producción del ácido dihidrofólico, un paso esencial en la producción de las purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. Las sulfamidas actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen.
    Aunque las sulfas por si solas son bacteriostáticas, combinadas con diaminopirimidinas, como la trimetoprima, se convierten en un bactericida, comparable a los antibióticos.

    Las tetraciclinas actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Actúan por varios mecanismos: Desacoplan la fosforilación oxidativa de las bacterias. Provocan una inhibición de la síntesis protéica en el ribosoma de la bacteria. Actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unión del ácido ribonucléico de Transferencia (tRNA) a este, ni el transporte de aminoácidos hasta la subunidad 50 S. Existe también evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles.

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  116. Inhibidores de sintesis de la pared celular. Las penicilinas, cefalosporinas, bacitracina, vancomicina y cicloserina son inhibidores de la pared celular y ellos actúan en distintos pasos de la síntesis de la pared bacteriana. Por ejemplo la bacitracina inhibe la desfosforilacion del carrier del nucleótido impidiendo la salida del mismo hacia el exterior. La vancomicina impide la unión del nucleótido al unirse a la terminación D-alanina-D-alanina del mismo. La cicloserina inhibe la síntesis del péptido D-alanina-Dalanina.

    Síntesis de la pared celular, la pared celular de las bacterias está compuesta por peptidoglucanos. La composición y estructura de la pared celular en los procariotas depende de la especie. La diferencia en la estructura de la pared celular de las bacterias se usa para su clasificación, diferenciándolas mediante el uso de la Tinción de Gram. En las Bacterias Grampositivas la pared celular contiene una capa gruesa de peptidoglucano además de ácidos teicoicos, que son polímeros de glicerol o ribitol fosfato. Los ácidos teicoicos se unen al peptidoglucano o a la membrana citoplasmática.

    Inhibicion de la función de la membrana celular, modifican la estructura y función de la membrana celular. Efecto detergente
    Son tóxicos y se usan poco, se enlazan con los esteroles presentes en la membrana celular de los hongos.
    POLIENOS: Anfotericina B, Nistatina
    IMIDAZOLES. Miconazol, Ketoconazol
    POLIMIXINA B: (Pseudomonas) acción tópica.

    Slides numero 11 y 12
    Ribosoma bacteriano, los ribosomas son las estructuras celulares donde se sintetizan las proteínas. Se encuentran en el citoplasma bacteriano y al microscopio electrónico se presentan como partículas de unos 16 x 18 nm. Un ribosomas de E. coli es una ribonucleoproteina con una masa de 2700 kd, un diametro aproximado de 200 Å. Los 20,000 ribosomas de una célula bacteriana constituyen cerca de una cuarte parte de todo su volumen. Los ribosomas no disociados tienen una velocidad de sedimentación en una ultra centrífuga de 70 S. Los ribosomas pueden disociarse en una subunidad grande (50S) y una subunidad pequeña (30S)que unidas forman el ribosoma 70 S.

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  117. Christopher Robles
    2011-0692
    Accion de los antibioticos en el ribosoma bacteriano,la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina.

    Inhibición de la síntesis de ADN ,se localiza Al en el núcleo de la célula de la raíz, el Al forma complejos fuertes con los ácidos nucleicos, se puede unir a los grupos fosfato del DNA.
    Se ha observado inhibición de mitosis (en el cerebro humano las células madres se especializan nuevas neuronas, pero para esto es necesaria la mitosis) y de síntesis de DNA en raíces expuestas a Al. Un experimento in Vitro de la interacción del Al en la cadena de DNA muestra el comportamiento del metal a determinado PH:

    A PH por encima de 6.0 se forma el complejo I, que tiene afinidad por los grupos fosfato de la doble cadena y seria estabilizada. A PH por debajo de 6.0 se forma el complejo II, que desestabiliza el DNA y se une perfectamente al DNA desnaturalizado formando uniones entre las cadenas. El complejo III se forma en todos los rangos de PH y tiene efectos dispares.
    otras características son:
    Cambios en la cantidad y función de las proteínas: Interfiere la función de distintas enzimas por unión a los grupos TILO (-SH) o mediante sustitución de otros metales específicos.
    Daños en la estructura y función de la membrana: Posiblemente se une a los grupos fosfato de los fosfolipidos cambiando las propiedades de fluidez y alterando todos los procesos de transporte y actividad enzimatica asociados con la respiración y la fotosíntesis.
    Interferencia en la estructura de la pared celular: (Al) tiene la capacidad de unirse a la pared celular alterando su estructura y aumentando su rigidez. Mediante rayos X se ha comprobado que el 85-90% acumulado, esta en la pared celular. Puede unirse a los grupos carboxilos de los ácidos poligalacturónicos.

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  118. Christopher Robles
    2011-0692

    Antituberculosos de primera linea, el tratamiento de la tuberculosis se fundamenta en dos grandes bases bacteriológicas: la asociación de fármacos para evitar la selección de Mycobacterium tuberculosis resistentes y la necesidad de tratamientos prolongados para matar a todos los bacilos en sus diferentes fases de crecimiento metabólico.
    Fármacos de primera línea
    Rifampicina: Es activa no sólo frente a M. tuberculosis, sino también frente a otros gérmenes Gram positivos y Gram negativos. No presenta resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos a excepción de las otras rifamicinas. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su mayor concentración sanguínea a las 2-4 horas. Se distribuye por el organismo unida a las proteínas plasmáticas. A las dosis recomendadas alcanza concentraciones terapéuticas en los diversos órganos y tejidos, y atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica, aunque esta difusión mejora cuando existe inflamación meníngea.
    Isoniazida: No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva y su disponibilidad es del 90% pues, para su transporte, no precisa ligarse a las proteínas. La mayor concentración sérica se alcanza a las 1-3 horas. Se distribuye bien por todos los tejidos, consiguiéndose concentraciones terapéuticas útiles en todo el organismo, incluido el LCR aun sin inflamación meníngea, si bien en las meningitis deben utilizarse dosis de 10 mg/kg/día en vez de los 5 mg/kg/día convencionales.
    Pirazinamida: Es activa frente a M. tuberculosis, pero resulta ineficaz para M. bovis y la mayoría de las otras micobacterias. No presenta resistencia cruzada con el resto de fármacos antituberculosos. Es imprescindible, por su capacidad esterilizante, para acortar los tratamientos a 6 meses. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2 horas y difunde ampliamente por todo el organismo. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su eliminación es mayoritariamente hepática. Sólo puede administrarse por vía oral.
    Etambutol: No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2-4 horas y su distribución orgánica es buena. Atraviesa deficientemente la barrera hematoencefálica. Se elimina fundamentalmente por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción tubular. Además de por vía oral, puede administrarse por vía parenteral.
    Estreptomicina: Sólo presenta resistencia cruzada con capreomicina. No se absorbe por vía digestiva y alcanza su concentración plasmática máxima a las 1-3 horas de su administración intramuscular. Se distribuye bien por todo el organismo, pero sólo alcanza una concentración mínima en LCR, incluso cuando las meninges están inflamadas. Se elimina en forma inalterada casi enteramente por filtración glomerular.

    Mecanismo de la resistencia bacteriana
    Hay bacterias que no son afectadas por ningún antibiótico, bien porque carecen del sitio de acción o porque son inaccesibles. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural.Otras especies son sensibles al antibiótico, pero ello no impide que, en determinadas ocasiones, se aíslen variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida.

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  119. Mecanismos generales de resistencia a antibióticos
    Los mecanismos por los que se producen resistencias se pueden agrupar en los siguientes:
    • Bloqueo del transporte de antibióticos. De esta forma, se consigue resistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema de transporte del glicerol-fosfato.
    • Modificación enzimática del antibiótico. El cloranfenicol se inactiva por una acetilación catalizada por una cloranfenicol-acetiltransferasa.
    • Producción de una enzima alternativa, que evita el efecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprima se consigue al producir una dihidrofolatoreductasa diferente, que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofolato-reductasa normal de la bacteria.
    • Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de bacterias resistentes.
    • Modificación del sitio de acción del antibiótico. La metilación del ARN 23S en una posición determinada da lugar a resistencia a los macrólidos, que no pueden fijarse en el ribosoma y producir así su efecto inhibitorio.



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  120. Slide 1 y 2: MECANISMOSg DE ACCIONES DE ANTIBIOTICOS

    Antibióticos:

    El origen de la palabra antibiótico es griego: anti significa contra, y bios, vida. Los antibacterianos son sustancias naturales, semi-sintéticas o sintéticas, que a concentraciones bajas, inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. Pero popularmente se les conoce a todos como antibióticos, aunque en realidad, estos son únicamente las sustancias producidas de forma natural por algunos microorganismos.

    La historia de los antibióticos comienza en 1928, cuando un científico británico, Alexander Fleming, descubre accidentalmente la penicilina, en el curso de sus investigaciones sobre la gripe.



    Mecanismo de acción:

    La acción del agente antibacteriano es lograda mediante los siguientes mecanismos de acción:

    -inhibición de la síntesis de la pared celular: Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Algunos ejemplos clásicos son: a). la bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula. b). la penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas. c). las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.

    -inhibición de la síntesis de proteínas y del ácido nucleico: Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. Por ejemplo la mitomicina, las sulfamidas etc.

    -inhibición del metabolismo bacteriano

    -alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular: Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Por ejemplo la gramidicina A etc.

    Con cualquiera de estas acciones o con una combinación de ellas, el germen es incapaz de sobrevivir.


    Slided 3:

    Inhibición de la Síntesis de la Pared Celular

Actúan inhibiendo la formación de peptidoglucanos necesarios para la formación de la pared celular bacteriana la cual se debilita y rompe por acción de la presión osmótica del medio del huesped.

Betalactámicos
Penicilinas

Mecanismo de acción: bactericidas, interferencia en el último paso de la síntesis de la pared celular inactivando las proteínas presentes en la membrana celular de la pared bacteriana (PBP) involucradas en la síntesis de esta.

Ceralosporinas

Mecanismo de acción: igual que de las penicilinas pero con espectro antibiótico más amplio. La mayoría de estos antibióticos son resistentes a betalactamasas. 

Inhibición de la Función de la Membrana Celular

La membrana celular: es una bicapa lipídica que rodea a la célula, se llama bicapa lipídica porque se encuentra formada por una doble capa de fosfolípidos, éstos se encuentran constituidos por una cabeza hidrofílica (compatible con agua) y una cola hidrofóbica (no compatible con agua). 

Además de los fosfolípidos, la membrana tiene otros componentes como: las proteínas de membrana, el colesterol y los carbohidratos. En la siguiente imagen podrás encontrar la distribución de cada uno de ellos.


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  121. Slide 4






    Inhibidores de la sintesis proteica y sintesis de acido nucleico:



Acción sobre ácidos nucleicos (ADN y ARN) y proteínas 
La mitomicina es un compuesto con estructura asimétrica y que se fija a las hélices del ADN e inhibe o bloquea la expresión de la enzima ADN polimerasa y, por ende, la replicación del ADN y el ensamblaje de las proteínas. La actinomicina, por su parte, ejerce su mecanismo en la misma manera que la mitomicina, solo que es una molécula simétrica. Las sulfamidas son análogos estructurales de moléculas biológicas y tienen parecido a las moléculas normalmente usadas por la célula diana. Al hacer uso de estas moléculas farmacológicas, las vías metabólicas del microorganismo son bloqueadas, provocando una inhibición en la producción de bases nitrogenadas y, eventualmente, la muerte celular. Las quinolonas y fluoroquinolonas actúan sobre enzimas bacterianas del tipo girasas y topoisomerasas del ADN, responsables de la topología de los cromosomas, alterando el control celular sobre la replicación bacteriana y produciendo una alteración en la lectura del mensaje genético. 

Acción sobre los ribosomas
Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina.

    Slide 5: PENICILINA

    La penicilina es un antibiótico del grupo de los betalactámicos que se emplea en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. Mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latante.

    El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas.

    Mecanismo de acción de las penicilinas: Inhiben la síntesis de la pared bacteriana. La estructura de esta pared es diferente en gram + y gram -, y la accesibilidad de los antibióticos varía en ellas. las penicilinas tienen que llegar a la membrana plasmática y para ello sólo tienen que atravesar la pared (en gram +) o atravesar la pared, además de pasar una membrana externa que tiene unas proteinas de membrana llamadas porinas (en gram -). En la membrana plasmática existen proteinas a las que se unen las penicilinas y son las PBP (proteinas de unión a penicilina). Al inhibirse la síntesis de la pared celular se produce la muerte de la bacteria, ya que la pared protege a la bacteria del medio externo. las penicilinas son eficaces contra bacterias que tengan pared celular pero no lo son contra bacterias intracelulares: Mycoplasma, Rickettesia, Chlamidia; tampoco lo son contra bacterias con estructura externa compleja como Mycobacteria.

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  122. SLide 8
    





Tetraciclinas:

Las tetraciclinas actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Actúan por varios mecanismos: Desacoplan la fosforilación oxidativa de las bacterias. Provocan una inhibición de la síntesis protéica en el ribosoma de la bacteria. Actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unión del ácido ribonucléico de Transferencia (tRNA) a este, ni el transporte de aminoácidos hasta la subunidad 50 S. Existe también evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles.

    SLide 9: INHIBICION DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR

    Las principales características de Gram positiva bacteria son:

    -La red de mureína esta muy desarrollada y llega a tener hasta 40 capas

    -Los aminoácidos implicados varían de una especie a otra.

    -La constitución del esqueleto es característica de la especie y constituye una buen parámetro taxonómico

    -Es frecuente la presencia de los aminoácidos L-diaminopimélico o de lisina

    -Los polisácaridos están unidos por enlaces covalentes (en el caso de tenerlos) Su contenido proteico es bajo.

    -En ella se encuentran ácidos teicoicos

    La pared celular de las bacterias Gram negativas

    -La red de mureína presenta una sola capa

    -La constitución del saco de mureína es igual en todas las bacterias Gram negativas.

    -Contiene siempre únicamente meso-diaminopimélico

    -Nunca contiene lisina

    -No se encuentran puentes interpeptídicos.

    -Se encuentran grandes cantidades de lipoproteínas y lipopolisacáridos que representan hasta el 80 % del peso seco de la pared celular. Para mantener la estabilidad de las capas de lipopolisacáridos es necesario el ión Ca++.

    -En las bacterias Gram negativas la capa de mureína puede ser atacada por la lisozima cuando se las trata con EDTA (Etilen-diamino-tetracético). Este agente, al quelar el Ca++ libera una parte de los lipopolisacáridos y permite la acción de la enzima.

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  123. Slides 11 y 12 -Ribosoma bacteriano:

    
Los ribosomas son las estructuras celulares donde se sintetizan las proteínas. Se encuentran en el citoplasma bacteriano y al microscopio electrónico se presentan como partículas de unos 16 x 18 nm. Un ribosomas de E. coli es una ribonucleoproteina con una masa de 2700 kd, un diametro aproximado de 200 Å. Los 20,000 ribosomas de una célula bacteriana constituyen cerca de una cuarte parte de todo su volumen. Los ribosomas no disociados tienen una velocidad de sedimentación en una ultra centrífuga de 70 S. Los ribosomas pueden disociarse en una subunidad grande (50S) y una subunidad pequeña (30S)que unidas forman el ribosoma 70 S.





    SLide 13

    Accion de los antibioticos en el ribosoma bacteriano:

    La mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos).

    Slide 14

    Inhibición de la síntesis de ADN

    Se localiza Al en el núcleo de la célula de la raíz, el Al forma complejos fuertes con los ácidos nucleicos, se puede unir a los grupos fosfato del DNA.
    Se ha observado inhibición de mitosis (en el cerebro humano las células madres se especializan nuevas neuronas, pero para esto es necesaria la mitosis) y de síntesis de DNA en raíces expuestas a Al.

    Un experimento in Vitro de la interacción del Al en la cadena de DNA muestra el comportamiento del metal a determinado PH:

    A PH por encima de 6.0 se forma el complejo I, que tiene afinidad por los grupos fosfato de la doble cadena y seria estabilizada.
    · A PH por debajo de 6.0 se forma el complejo II, que desestabiliza el DNA y se une perfectamente al DNA desnaturalizado formando uniones entre las cadenas.viejos4.gif
    · El complejo III se forma en todos los rangos de PH y tiene efectos dispares.

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    1. Mecanismo de Acción de los Antibióticos

      Slide 1 #2012-1304
      Los antibióticos son sustancias químicas sintetizadas por microorganismos que poseen acción microbiana. Existen distintos tipos de antimicrobianos:
      Desinfectantes: eliminan la carga microbiana total.
      Sanitizantes: disminuyen la carga microbiana total.
      Antisépticos:reducen y controlan la presencia de microorganismos potencialmente patógenos.
      Antimicrobianos de uso sistémico: reducen y controlan la presencia de microorganismos que han invadido los tejidos.
      Los agentes microbianos de uso sistémico se clasifican de acuerdo a su origen, efecto y espectro de actividad. En cuanto a su origen son clasificados en: naturales, sintéticos y semisintético. Por otro lado, de acuerdo a su efecto se clasifica en bactericida ( antimicrobiano que mata rápidamente a la bacteria) y bacteriostático( droga que inhibe el crecimiento y la multiplicación). Por último, su espectro de actividad se clasifica en: amplio, intermedio y reducido.

      En términos del mecanismo de acción de los antibióticos se clasifican en cuatro grupos:

      1-Inhibición de la síntesis de la pared celular: La inhibición de la formación de la pared celular, puede conducir a la lisis de la bacteria si esta se encuentra en un ambiente isotónico, por la ruptura de la membrana plasmática frágil. En caso de un ambiente hipertónico, la pérdida de la pared celular da lugar a la formación esférica.
      *Es el mecanismo de acción microbiana más frecuente.
      *Los antibióticos que actúan de esta manera se clasifican como ß-lactámico.
      Por ejemplo:
      -Penicilinas
      -Cefalosporinas
      -Bacitracina
      -Bencomicina
      -Ciclocerina
      -Vancomicina
      *La pared bacteriana de una bacteria Gram + está compuesta por peptidoglucano, polisacárido hecho de una cadena de 10-65 residuos de disacáridos formados por NAM (ácido N-acetilmurámico) y NAG( N-acetilglucosamina), estas cadenas se entrelazan por puentes peptídicos, lo que le da la estructura rígida a la bacteria.
      *En la bacteria Gram positiva, la capa del peptidoglicano es de 20-80 nm de espesor. Las azúcares NAM y NAG se sintetizan en el citoplasma, como derivados de UDP y una cadena de pentopéptido se añade a NAM. Cada azúcar se añadirá a un transportador bactoprenol, de manera que una unidad NAM-NAG es transferida a través de la membrana y se agrega a la cadena de peptidolicano en crecimiento. La serina proteasa cataliza la formación de las cadenas y puentes, estas enzimas se llaman: proteínas de unión a la penicilinan (PBP) , ya que se une a los antibióticos ß lactámicos y activa las autolisinas, las cuales participan en la degradación de la pared bacteriana.
      * Los ß lactámicos presentan resistencia en Gram - , ya que tienen una membrana externa que cubren a la capa del peptidoglicano para que entren los ß lactámicos necesitan pasar por poros en la membrana y si cambian las porinas impide el paso de antibióticos.

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    1. Slide 2 ,6,7,8 #2012-1304
      Penicilina:
      -Inhibe la transpeptidación( inhibición del entrecruzamiento de pentapéptido) que debilita la pared celular. De modo que las bacterias sucumben a la presión osmótica y mueren (estimula la autólisis).

      Clasificación de las Penicilinas:
      Naturales: Generadas sin intervención biotecnológica.

      -Penicilina G (Bencilpenicilina)- Es el estándar de la s penicilinas. Es administrada vía intravenosa, intratecal o intramuscular. Ya que pierde estabilidad con los jugos gástricos del estómago.
      Indicaciones específicas: celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, meningitis, pneumonía por aspiración, absceso pulmonar, sífilis.

      -Penicilina G Procaína- Es una combinación de penicilina G con el anestésico local procaína. La combinación tiene como objetivo reducir el dolor y la incomodidad causada por la inyección voluminosa intramuscular de penicilina. Este se utiliza cuando se desea producir un efecto prolongado, ya que se absorbe lentamente en la sangre y hidroliza en la circulación.
      Indicaciones para infecciones locales: Streptococcus, bacterias anaerobias, neumococcus, sífilis, antrax, otitis media aguda purulenta, mastoiditis aguda, amigdalitis aguda por Streptococcus hemolítico del grupo A, neumonía neumocócica, gonorrea.
      Indicaciones específicas: Sífilis, Infecciones del Aparato Respiratorio, celulitis y erisipela.

      -Penicilina G benzatina- Es una combinación de benzatina que se reabsorbe lentamente en la sangre después de una inyección intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina.
      Se administra en casos de difteria, infecciones del aparato respiratorio o genital y en infecciones producidas por Gram – (ej: meningitis y endocarditis).
      Indicaciones específicas: Profilaxis de la fiebre reumática, prurito y rara vez choque anafilactico.


      Biosintética: Se producen a través de la adición de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su reproducción (no tiene lugar aislamiento y modificación química).
      -Fenoximetilpenicilina (Penicilina V): Contiene un espectro para: Streptococcus, pneumococcus y Neisseria, algunos anaerobios y staphylococcus no productores de peniciclasa. No es inactivada por el jugo gástrico y alcanza las concentraciones adecuadas en los tejidos y plasma sanguíneo.
      Indicaciones específicas: Infecciones causadas por Streptococcus pyogenes, profilaxis de la fiebre reumática y gingivitis moderada o severa.
      -Alilmercaptometilpenicilina
      -Bencilpenicilina (Se puede inducir su síntesis aplicando precursores en el fermentador.
      Resistentes al ácido:
      -Penicilina V
      -Feneticilina
      -Propicilina


      Semisintéticas- Se generar mediante el aislamiento de un intermediario estable durante una producción microbiológica industrial y es continuada por la modificación química o enzimática del compuesto aislado




      Resistentes a ß lactamasa: Su uso es principalmente en infecciones por staphylococcus productores de ß lactamasa, como: Staphylococcus aureus. También presentan una actividad reducida frente a Streptococcus y carecen de ella frente a Enterococcus.

      Aminopenicilinas: Su espectro de acción es amplio, pero son sensibles a ß- lactamasa. Se administran en caso de infecciones respiratorias por Streptococcus y por cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinariasm por enterobacterias ( ej: Escherichia Coli e infecciones generadas por Streptococcus faecalis, Salmonella, Shigella y Listeria monocytogenes.

      -Amoxilina
      -Hetacilina
      -Espicilina
      -Ampicilina: Amplios espectros.
      Becampicilina
      Metampicilina
      Pivampicilina
      Talampicilina
      Ciclacilina



      Antipseudomonas: Son de amplio espectro, ya que su mecanismo de acción comprende Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. Dentro del grupo se hayan dos subdivisiones: las carboxipenicilinas y las ureidopenicilina y estas son eficaz frente a Pseudomonas.

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  126. Slide 2 ,6,7,8 #2012-1304(continuación)

    -Ticarcilina (carboxipenicilina), utilizada para tratar infecciones causadas por Gram –( Pseudomonas aeruginosa, incluyendo casos de neumonía, infecciones de hueso, estómago, piel, ginecológicas y de articulaciones).
    -Apalcilina
    -Azlocilina (Ureidopenicilina)
    -Carbenicilina:
    -Carfecilina
    -Carindacilina
    -Mezlocilina(Ureido penicilinas)
    *Las ureido penicilinas fueron creadas para ampliar el espectro contra las bacterias Gram Negativas y las Pseudomonas. Estas penetran la piel y los tejidos. Se asocian a hipopotasemia, hipernatremia y disfunción plaquetaria.

    Amidinopenicilinas:Son eficaces frente al Gram negativo. Excepto frente a betalactamasas de Gram negativo
    -Mecilinam: Actúa frente a Enterobacterias por su producción de esferoplastos por su afinidad a PBP 2 y al efecto sinérgico junto a otros ß-lactámicos. Pero, este no actúa frente a bacterias productoras de ß-lactamasas ni frente a H. influenzae, P. aeruginosa ni B. fragilis. Su uso consiste mayormente en caso de infecciones urinarias por enterobacterias, fiebre tifoidea y la salmonelosis septicémica.
    -Pivmecilinam- Es similar a Mecilinam, pero su administración es vía oral.

    Núcleo común:
    -Bencilpenicilina
    -Amoxilina
    -Flucloxacilina
    -Unaaminopenicilina

    Anfiestafilocócicas:
    -Meticilina- Penicilina de espectro reducido.
    -Nafcilina

    Isoxazolilopenicilinas:
    Cloxaciclina
    Dicloxacilina
    Flucloxacilina
    Oxacilina


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  127. Slide 9 #2012-1304

    Pared de Membrana Celular
    Inhibición de la función de la membrana celular.
    La membrana citoplasmática sirve de barrera de permeabilidad selectiva. Además, realiza funciones de transporte activo, de manera que controla la composición interna de la célula. Si dicha composición interna es interrumpida las células, las macromeléculas y los iones escapan de la célula y causan daño o muerte.

    Ejemplos:
    -Polienos: Se unen al Ergosterol, formando poros y pierde así la permeabilidad selectiva. Anfotericina B
    Nistatina
    Natamicina

    Azoles:Inactivan a la enzima C-14-a-demetilasa, que cataliza la síntesis de citocromo P-450-3-A lo cual interrumpe la síntesis de Ergosterol.
    Imidazoles :En el caso de el Imidazol, este es un intermediario de la biosíntesis de la histidina que se forma desde el Imidazol glicerol fosfato con la pérdida de agua.
    Miconazol
    Metronidazol
    Fluconazol
    Ketoconazol
    Itraconazol
    Voriconazol
    Clotrimazol
    Revuconazol
    Posaconazol

    Alilaminas:Inhiben la síntesis de Ergosterol en una etapa de su biosíntesis.Inhibe la acción de escualeno-epooxidasa, de modo que se deprime la síntesis de Ergosterol y aumentan los niveles de escualeno al aparecer poros en la membrana.

    Slide 10,11 y 12 #2012-1304

    El ribosoma está constituido por ARNr y proteínas formando dos subunidades, una pequeña y otra grande, dejando entre ellas dos surcos: uno donde encaja el ARNm y otro por donde sale la cadena polipeptídica recién sintetizada. Se encuentran tanto en bacterias como en eucariotas, diferenciándose en tamaño y número de proteínas. Cada subunidad se ensambla en el núcleo, concretamente en el nucleolo, pero son exportadas separadas al citoplasma donde tras unirse llevan a cabo su función. Aquí pueden encontrarse de forma libre, formando polirribosomas, o asociados a retículo endoplasmático. El ribosoma posee tres sitios de unión: el sitio A, donde se une el aminoacil-tRNA; el sitio P donde se encuentra la cadena naciente; y el sitio E donde se libera el tRNA libre. El ribosoma es la principal diana de antibióticos en la inhibición de la síntesis de proteínas. Hay antibióticos, como los aminoglucósidos (estreptomicina, neomicina ó gentamicina) o nuevos macrólidos como los cetólidos (telitromicina), que se unen a algunas de las subunidades del ribosoma de bacterias interfiriendo en la traducción en algunas de sus etapas, con efecto bactericida. A su vez, los aminoglucósidos inhiben el reciclamiento de los ribosomas al finalizar la traducción. Hay otros antibióticos, como el cloranfenicol y la eritromicina, que se unen a la peptidil-transferasa localizada en la subunidad mayor del ribosoma de bacterias impidiendo su acción de favorecer el enlace peptídico entre el nuevo aminoácido y el fragmento de proteína ya sintetizado produciendo un efecto bacteriostático. Las tetraciclinas presentan también efecto bacteriostático, uniéndose a la subunidad pequeña del ribosoma de bacterias, interfiriendo en una etapa de la traducción. Actualmente se está intentando identificar nuevos antibióticos que interaccionen con la subunidad grande del ribosoma, interfiriendo en su ensamblaje.

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  128. Slide 13 #2012-1304

    Inhibidor de Síntesis de DNA
    La selectividad de estos agentes es el resultado de las diferencias a nivel de las enzimas procarioticas y eucarioticas que se ven afectadas por el agente antimicrobiano.
    Ej:
    - Sulfonamidas: Las sulfoamidas son bacteriostáticas, por lo que detienen el crecimiento de colonias bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las sulfamidas requieren de PABA extracelular para la producción del ácido dihidrofólico, esencial en la producción de purinas y síntesis de ácidos nucleicos. Estas actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen. POr otro lado, las sulfas solas son bacteriostáticas y en combinación con diaminopirimidinas se convierten en un bactericida.

    -Quinolonas: Estas bloquean la acción de las girasas o topoisomerasas bacterianas, impidiendo el desenrrollamiento necesario para la trascripción a RNA y la replicación del DNA.
    -Acido Nalidíxico
    -Flucitosina
    -Trimetropim
    -Pirimetamina

    Slide 14 #2012-1304

    Antituberculosos de Primera Linea
    Mecanismos de Acción de las Drogas Antituberculosas:
    Como primera línea de defensa se utilizan las siguientes drogas:
    -Rifampicina: Antibiótico macrocíclico complejo. - Inhibe la RNA polimerasa dependiente del DNA de MT, suprime la iniciación de la formación de cadenas (subunidad B). -Es bactericida de intra y extracelulares. -Espectro G(+) y G(-) Neisseria Meningitidis y micobacterias similar a Isoniazida. - Induce rápidamente resistencia más que INH.
    -Piracinamida: Análogo sintético de la nicotinamida. De actividad tuberculostática. Sólo ejecuta actividad contra MT, es selectivo de micobacterias de crecimiento lento y en zonas pericavitarias. Cepas resistentes 1 X 10 .Si se da sola crea resistencia rápidamente
    -Isoniacida :Hidracida del ácido nicotínico.Posee un efecto bactericida, previene la división y multiplicación del bacilo. Penetra fácilmente a las células y es efectiva contra MT in vivo/in vitro. Inhibe la síntesis de ácidos micólico y/o nucleicos.
    -Etambutol: Actúa impidiendo la incorporación de ácidos micólicos a pared bacteriana. También interfiere con la síntesis de DNA. Es bacteriostático para MT extracelular en fase de crecimiento. Activo frente a cepas resistentes a INH y Estreptomicina. Posee el mismo espectro de micobacterias que INH.


    Slide 15 #2012-1304

    Mecanismos De Resistencia Bacteriana
    Mecanismos de la Resistencia Bacteriana:
    Entre los mecanismos relacionados a la resistencia bacteriana se encuentran:
    1.La fabricación de bombas de flujo hacia afuera, expulsa así el antibiótico fuera de la célula.
    2.El cambio de la forma de los receptores de su membrana, a los que se unen los antibióticos.
    3.La producción de ezimas capaces de destruir o modificar el fármaco, queda así por completo inactivo.
    4.La síntesis de dianas falsas, para engañar al antibiótico que actúa en el lugar equivocado.

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  129. Slide 16 y 17 #2012-1304

    Antivirales y Mecanismo de Acción

    -Los antivirales son aquellos compuestos capaces de inhibir una o varias etapas del ciclo de
    multiplicación viral dentro de la célula huésped. En la práctica se procura, para una
    quimioterapia selectiva, que una droga inhiba la replicación viral a concentraciones no
    tóxicas para el huésped. Sin embargo, el desarrollo de este tipo de drogas se encuentra
    obstaculizado por la dificultad que presenta el virus al utilizar la maquinaria intracelular
    para su replicación. La clave para una quimioterapia exitosa, sería entonces, la inhibición
    de la replicación viral sin afectar el funcionamiento de la célula huésped. Y de esta forma
    minimizar la aparición de efectos adversos.

    -Los virus pueden ser divididos en 2 grandes grupos sobre la base de si contienen DNA o
    RNA en sus ácidos nucleicos. El análisis de estos ácidos nucleicos virales y las proteínas por
    ellos codificadas han proporcionado a los científicos un sitio potencial para blanco de las
    drogas antivirales. Muchas de las proteínas diana son componentes no estructurales del
    virus. Ej. Enzimas involucradas en la multiplicación. Para comprender el mecanismo de
    acción de las drogas, es necesario considerar el ciclo vital completo de un virus típico, que
    puede ser desglosado en 5 pasos o etapas:
    1. Adhesión.
    2. Penetración. Pérdida del revestimiento.
    3. Duplicación del genoma viral. Duplicación de las proteínas virales.
    4. Ensamblaje o armadura.
    5. Liberación.

    Los antivirales:
    • Son análogos de los ácidos nucleicos: zidovudina, ganciclovir, vidaravina, aciclovir.
    • Bloqueo de la adhesión y penetración: amantadina, oseltamivir.
    • Inhibición de la síntesis de ADN: aciclovir, foscarnet.
    • Inhibición de la síntesis proteica: interferones.
    • Alteración de la fase de maduración proteica: inhibidores de proteasa, inhibidores de
    glucosilación.

    Slide 18 #2012-1304

    Retrovirales
    Interferón.
    Los interferones, descubiertos en 1957 por Isaacs y Lindemman, son productos celulares
    naturales de la infección viral y tienen amplio espectro contra todos los virus. El interferón
    impide la síntesis de proteínas virales. Según su orígenes pueden ser Interferón alfa
    (interferón leucocitario tipo 1), beta (interferón fibroblástico tipo 1), gama (interferón de
    leucocitos T).Esta indicado en el tratamiento de Hepatitis B y C, leucemias y linfomas,
    infecciones por CMV, HVS. Los interferones son administrables por vía intramuscular. Se
    observan efectos adversos tóxicos tales como fiebre, fatiga, mialgia, náuseas, vómitos,
    pérdida de peso, alopecia, sequedad bucal, neuropatía sensorial periférica reversible,
    mielosupresión y función hepática anormal en altas concentraciones durante períodos
    prolongados.

    Inhibidores de la proteasa viral.
    -Las proteasas, codificadas por los virus, cumplen la función de clivar proteínas para
    activación de enzimas, fusión de glicoproteínas de envoltura, maduración de viriones, etc.
    En la teoría, pequeños oligodeoxinucleótidos sintéticos complementarios con la secuencia
    del ARN viral deberían inhibir la expresión de los genes virales. Cortas secuencias de ADN
    de una sola hebra demostraron actividad antiviral contra HIV, HSV e influenza virus en
    cultivos celulares. Pero en la práctica, aún se describen problemas de estabilidad y
    especificidad de los oligodeoxinucleótidos. Los inhibidores de proteasas son Saquinavir,Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir.

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  130. Slide 19-20 #2012-1304

    Tirilla sobre tratamiento de antibióticos

    Abandonar el Tx de antibióticos antes del tiempo previsto:


    Los antibióticos deben tomarse durante todo el tiempo que ha sido prescrito por el médico. Muchas veces los pacientes interrumpen la administración de un antibiótico cuando se empiezan a encontrar mejor y creen que la enfermedad ya está superada. Sin embargo, aún cuando hayan desaparecido los síntomas, las bacterias pueden estar aún presentes en pequeñas cantidades y pueden volver a replicarse y la infección puede volver a aparecer si se interrumpe la toma de los antibióticos. No completar el tiempo de tratamiento recomendado también facilita la aparición de resistencias bacterianas.

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  131. DIAPOSITIVA 1 y 2: MECANISMOSg DE ACCIONES DE ANTIBIOTICOS
    Antibióticos:
    El origen de la palabra antibiótico es griego: anti significa contra, y bios, vida. Los antibacterianos son sustancias naturales, semi-sintéticas o sintéticas, que a concentraciones bajas, inhiben el crecimiento o provocan la muerte de las bacterias. Pero popularmente se les conoce a todos como antibióticos, aunque en realidad, estos son únicamente las sustancias producidas de forma natural por algunos microorganismos.
    La historia de los antibióticos comienza en 1928, cuando un científico británico, Alexander Fleming, descubre accidentalmente la penicilina, en el curso de sus investigaciones sobre la gripe.

    Mecanismo de acción:
    La acción del agente antibacteriano es lograda mediante los siguientes mecanismos de acción:
    -inhibición de la síntesis de la pared celular: Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Algunos ejemplos clásicos son: a). la bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula. b). la penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas. c). las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.
    -inhibición de la síntesis de proteínas y del ácido nucleico: Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. Por ejemplo la mitomicina, las sulfamidas etc.
    -inhibición del metabolismo bacteriano
    -alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular: Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Por ejemplo la gramidicina A etc.
    Con cualquiera de estas acciones o con una combinación de ellas, el germen es incapaz de sobrevivir.

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  132. DIAPOSITIVA 3:
    Inhibición de la Síntesis de la Pared Celular

Actúan inhibiendo la formación de peptidoglucanos necesarios para la formación de la pared celular bacteriana la cual se debilita y rompe por acción de la presión osmótica del medio del huesped.

Betalactámicos
Penicilinas

Mecanismo de acción: bactericidas, interferencia en el último paso de la síntesis de la pared celular inactivando las proteínas presentes en la membrana celular de la pared bacteriana (PBP) involucradas en la síntesis de esta.

Ceralosporinas

Mecanismo de acción: igual que de las penicilinas pero con espectro antibiótico más amplio. La mayoría de estos antibióticos son resistentes a betalactamasas. 

Inhibición de la Función de la Membrana Celular

La membrana celular: es una bicapa lipídica que rodea a la célula, se llama bicapa lipídica porque se encuentra formada por una doble capa de fosfolípidos, éstos se encuentran constituidos por una cabeza hidrofílica (compatible con agua) y una cola hidrofóbica (no compatible con agua). 

Además de los fosfolípidos, la membrana tiene otros componentes como: las proteínas de membrana, el colesterol y los carbohidratos. En la siguiente imagen podrás encontrar la distribución de cada uno de ellos.


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  133. Diapositiva 4





Inhibidores de la sintesis proteica y sintesis de acido nucleico:



Acción sobre ácidos nucleicos (ADN y ARN) y proteínas 
La mitomicina es un compuesto con estructura asimétrica y que se fija a las hélices del ADN e inhibe o bloquea la expresión de la enzima ADN polimerasa y, por ende, la replicación del ADN y el ensamblaje de las proteínas. La actinomicina, por su parte, ejerce su mecanismo en la misma manera que la mitomicina, solo que es una molécula simétrica. Las sulfamidas son análogos estructurales de moléculas biológicas y tienen parecido a las moléculas normalmente usadas por la célula diana. Al hacer uso de estas moléculas farmacológicas, las vías metabólicas del microorganismo son bloqueadas, provocando una inhibición en la producción de bases nitrogenadas y, eventualmente, la muerte celular. Las quinolonas y fluoroquinolonas actúan sobre enzimas bacterianas del tipo girasas y topoisomerasas del ADN, responsables de la topología de los cromosomas, alterando el control celular sobre la replicación bacteriana y produciendo una alteración en la lectura del mensaje genético. 

Acción sobre los ribosomas
Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina.

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  134. DIAPOSITIVA 5: PENICILINA
    La penicilina es un antibiótico del grupo de los betalactámicos que se emplea en el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. Mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latante.
    El término penicilina se usa a menudo, en sentido genérico, para cualquiera de las variantes que derivan de la penicilina misma, en especial, la benzilpenicilina. Estas tienen la mayor actividad contra organismos Gram positivos, cocos Gram negativos y organismos anaerobios que no producen β-lactamasa. Sin embargo, presentan una baja actividad contra bacilos Gram negativos. Todos son susceptibles a la hidrólisis por β-lactamasas.
    Mecanismo de acción de las penicilinas: Inhiben la síntesis de la pared bacteriana. La estructura de esta pared es diferente en gram + y gram -, y la accesibilidad de los antibióticos varía en ellas. las penicilinas tienen que llegar a la membrana plasmática y para ello sólo tienen que atravesar la pared (en gram +) o atravesar la pared, además de pasar una membrana externa que tiene unas proteinas de membrana llamadas porinas (en gram -). En la membrana plasmática existen proteinas a las que se unen las penicilinas y son las PBP (proteinas de unión a penicilina). Al inhibirse la síntesis de la pared celular se produce la muerte de la bacteria, ya que la pared protege a la bacteria del medio externo. las penicilinas son eficaces contra bacterias que tengan pared celular pero no lo son contra bacterias intracelulares: Mycoplasma, Rickettesia, Chlamidia,...; tampoco lo son contra bacterias con estructura externa compleja como Mycobacteria.
    Resistencia contra las penicilinas: Aparece porque las bacterias sintetizan unas enzimas que son las betalactamasas, que rompen el anillo betalactámico. Son más eficaces las betalactamasas de las gram negativo que las de la gram positivo
    Clasificación de las penicilinas
    1. Naturales: Penicilina G. Fue la molécula original descubierta por Fleming. A partir de ella se han sintetizado todas las demás. Su espectro se reduce a gram + y anaerobias. No se administran por vía oral porque el ácido del estómago las destruten.
    2. Acido-resistentes: Penicilina V. El espectro es el mismo que el de la G pero se da por vía oral.
    3. Aminopenicilinas: Ampicilina y Amoxicilina. Se administran por vía oral, tienen una vida media larga y se administran cada 8 horas. Son eficaces también contra algunos gram negativo.
    4. Antiestafilococica: Meticilina y Cloxaciclina. Se administran por vía oral y son resistentes a las betalactamasas del Estafilococos.
    5. Antipseudomonas: Ticarcilina. Es eficaz contra Pseudomonas y otros tipos de bacterias, pero no se usa comunmente.

    6. Amidinopenicilinas: Mecilinam. Eficaz contra las gram - como la E. Coli y otras bacterias del tubo digestivo.
    7. Resistentes a betalasas gram negativo: Temocilina. De uso hospitalario para infecciones graves. Se administran por vía parenteral.

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  135. 6-Cefalosporinas:

    Las cefalosporinas, son una clase de los antibióticos beta-lactámicos. Junto con las cefamicinas pertenecen a un subgrupo llamado los cefamos. Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero más estables ante muchas β-lactamasas bacterianas y, por lo tanto, tienen un espectro de actividad más amplio. Las cefalosporinas actúan de la misma manera que las penicilinas: interfiriendo en la síntesis de peptidoglucano de la pared celular bacteriana, e inhibiendo la transpeptidación final, necesaria para la reticulación. Esto genera un efecto bacteriolítico. Las cefalosporinas son agrupadas en grupos llamados "generaciones" por sus características antimicrobianas. Las primeras cefalosporinas fueron agrupadas en la "primera generación" mientras que más adelante, cefalosporinas de espectro extendido fueron clasificadas como cefalosporinas de segunda generación. Cada nueva generación de cefalosporinas tiene más potencia frente a bacterias gram-negativas, características antimicrobianas perceptiblemente mayores que la generación precedente; actualmente se diferencian cuatro generaciones de cefalosporinas. Cabe destacar que las cefalosporinas de primera generación tienen mayor espectro de acción ante estafilococo y estreptococo que las generaciones más recientes.
    Hay un cierto desacuerdo sobre la definición de generaciones. La cuarta generación de cefalosporinas todavía no es reconocida en Japón, siendo incluidas en la tercera generación. Cefaclor se clasifica como cefalosporina de la primera generación; y el cefbuperazone, el cefminox y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación en Japón. Cefbuperazone, el cefminox, y cefotetan se clasifican como cefalosporinas de la segunda generación. Cefmetazole y el cefoxitin se clasifican como cefalosporinas de la tercera generación

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  136. Diapositiva7
    Tetraciclinas, aminoglucosidos, imizadoles, macrolidos, licosamidas, sulfamidas:

    Los macrólidos son un grupo de antibióticos muy relacionados entre sí que se caracterizan por tener un anillo macrocíclico de lactona con 14 a 16 miembros, cuyo prototipo, y el macrólido más utilizado, es la eritromicina. La claritromicina y la azitromicina son derivados sintéticos de la eritromicina. Los macrólidos inhiben la síntesis proteica mediante la unión a la subunidad ribosomal 50S, inhibiendo la translocación del aminoacil ARNt. Tiene también efectos sobre el nivel de la peptidil transferasa. Sus acciones pueden provocar un efecto bacteriostático o bactericida, según la especie bacteriana atacada, la concentración del antibiótico alcanzada en el sitio de infección o la fase de crecimiento en que se encuentran las bacterias durante el ataque del antibiótico.
    Los macrólidos ejercen su efecto sólo en los microorganismos que se encuentran en proceso de replicación. Los macrólidos penetran más fácilmente en las bacterias gram positivas, la claritromicina es el único que posee actividad sobre bacterias gram negativas, pero es muy escasa
    Lincosamidas son una clase de antibióticos que se unen a la porción 23s de la subunidad 50S del ribosoma bacteriano1 inhibiendo la replicación temprana de la cadena peptídica a través de la inhibición de la reacción de la transpeptidasa. La clindamicina es un derivado semisintético de la lincomicina que difiere estructuralmente de este compuesto por la sustitución de un átomo de cloro por un grupo hidroxilo y la inversión del carbono en la posición 7 involucrada. Tienen una acción similar a los macrólidos. Las lincomicinas pueden actuar como bacteriostáticos o bactericidas, dependiendo de la concentración del fármaco que se alcance en el sitio de infección y la susceptibiliad del microorganismo infectante. Estos fármacos parecen ejercer sus sus efectos mediante la unión a las subunidad ribosomal 50s, inhibiendo la síntesis de proteínas bacterianas.
    Este mecanismo de acción de las lincomicinas es compartido por otros grupos de antibióticos como los fenicoles (Cloranfenicol) y los Macrólidos (Eritromicina, Claritromicina y Azitromicina).
    La lincomicina y la clindamicina tienen un espectro antibacteriano similar, sin embargo la lincomicina es en general menos activa contra los microorganismos que son susceptibles a la clindamicina.
    Una sulfamida es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida, bacteriostática y de amplio espectro. Las sulfamidas se emplean como antibióticos, antiparasitarios y coccidiostáticos en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Las sulfamidas son bacteriostaticas, es decir, detienen el crecimiento de las colonias bacterianas. Son antagonistas del ácido paraminobenzoico, imprescindible para la síntesis del ácido fólico bacteriano. Los microorganismos que son susceptibles a las sulfamidas requieren del PABA extracelular para la producción del ácido dihidrofólico, un paso esencial en la producción de las purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. Las sulfamidas actúan como análogos estructurales del PABA, inhibiendo competitivamente a la enzima dihidropteroato sintasa. Al bloquear la síntesis del ácido fólico, se inhibe el crecimiento y reproducción del germen.
    Aunque las sulfas por si solas son bacteriostáticas, combinadas con diaminopirimidinas, como la trimetoprima, se convierten en un bactericida, comparable a los antibióticos

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  137. Diapositiva 8





Tetraciclinas:

Las tetraciclinas actúan fundamentalmente como bacteriostáticos a las dosis habituales, aunque resultan bactericidas a altas dosis, generalmente tóxicas. Actúan por varios mecanismos: Desacoplan la fosforilación oxidativa de las bacterias. Provocan una inhibición de la síntesis protéica en el ribosoma de la bacteria. Actúan inhibiendo la síntesis proteica al unirse a la subunidad 30 S del ribosoma y no permitir la unión del ácido ribonucléico de Transferencia (tRNA) a este, ni el transporte de aminoácidos hasta la subunidad 50 S. Existe también evidencia preliminar que sugiere que las tetraciclinas alteran la membrana citoplasmática de organismos susceptibles.

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  138. DIAPOSITIVA 9: INHIBICION DE LA SINTESIS DE LA PARED CELULAR
    Las principales características de Gram positiva bacteria son:
    -La red de mureína esta muy desarrollada y llega a tener hasta 40 capas
    -Los aminoácidos implicados varían de una especie a otra.
    -La constitución del esqueleto es característica de la especie y constituye una buen parámetro taxonómico
    -Es frecuente la presencia de los aminoácidos L-diaminopimélico o de lisina
    -Los polisácaridos están unidos por enlaces covalentes (en el caso de tenerlos) Su contenido proteico es bajo.
    -En ella se encuentran ácidos teicoicos
    La pared celular de las bacterias Gram negativas
    -La red de mureína presenta una sola capa
    -La constitución del saco de mureína es igual en todas las bacterias Gram negativas.
    -Contiene siempre únicamente meso-diaminopimélico
    -Nunca contiene lisina
    -No se encuentran puentes interpeptídicos.
    -Se encuentran grandes cantidades de lipoproteínas y lipopolisacáridos que representan hasta el 80 % del peso seco de la pared celular. Para mantener la estabilidad de las capas de lipopolisacáridos es necesario el ión Ca++.
    -En las bacterias Gram negativas la capa de mureína puede ser atacada por la lisozima cuando se las trata con EDTA (Etilen-diamino-tetracético). Este agente, al quelar el Ca++ libera una parte de los lipopolisacáridos y permite la acción de la enzima..
    -Hasta ahora no han podido demostrarse ácidos teicoicos.
    La penicilina interfiere en este último paso, es decir impide la unión transversal o puente interpeptídico pero no la elongación del polímero. De la misma manera actúan las cefalosporinas, vancomicina, bacitracina y cicloserina. Debe notarse que la síntesis de la pared no se realiza cuando no hay lisina disponible o cuando se impide la racemización de la L-alanina y por lo tanto la disponibilidad de la D-alanina por efecto de la c-clicoserina (oxamicina). Otros son:
    Fosfomicina ---- Inhibición de la síntesis de precursores.
    Glucopéptidos(Vancomicina, Teicoplanina, Daptomicina,
    Ramoplanina) ---- Inhibe la polimerización (elongación)
    Betalactámicos Penicilinas, Cefalosporinas, Cefamicinas, Monobactámicos y Carbapenémicos)--Inhibición de la transpeptidación.
    Mureidomicinas ---Bloquean la traslocación de los precursores.

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  139. Diapositiva 10-Inhibicion de la función de la membrana celular:

    Modifican la estructura y función de la membrana celular. Efecto detergente

    Son tóxicos y se usan poco

    Se enlazan con los esteroles presentes en la membrana celular de los hongos

    POLIENOS: Anfotericina B, Nistatina

    IMIDAZOLES. Miconazol, Ketoconazol

    POLIMIXINA B: (Pseudomonas) acción tópica.

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  140. Diapositiva 11 y 12 -Ribosoma bacteriano:

Los ribosomas son las estructuras celulares donde se sintetizan las proteínas. Se encuentran en el citoplasma bacteriano y al microscopio electrónico se presentan como partículas de unos 16 x 18 nm. Un ribosomas de E. coli es una ribonucleoproteina con una masa de 2700 kd, un diametro aproximado de 200 Å. Los 20,000 ribosomas de una célula bacteriana constituyen cerca de una cuarte parte de todo su volumen. Los ribosomas no disociados tienen una velocidad de sedimentación en una ultra centrífuga de 70 S. Los ribosomas pueden disociarse en una subunidad grande (50S) y una subunidad pequeña (30S)que unidas forman el ribosoma 70 S.

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  141. Diapositiva 13


    Accion de los antibioticos en el ribosoma bacteriano:

    La mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos).

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  142. Diapositiva 14
    Inhibición de la síntesis de ADN

    Se localiza Al en el núcleo de la célula de la raíz, el Al forma complejos fuertes con los ácidos nucleicos, se puede unir a los grupos fosfato del DNA.
    Se ha observado inhibición de mitosis (en el cerebro humano las células madres se especializan nuevas neuronas, pero para esto es necesaria la mitosis) y de síntesis de DNA en raíces expuestas a Al.
    Un experimento in Vitro de la interacción del Al en la cadena de DNA muestra el comportamiento del metal a determinado PH:

    A PH por encima de 6.0 se forma el complejo I, que tiene afinidad por los grupos fosfato de la doble cadena y seria estabilizada.

    · A PH por debajo de 6.0 se forma el complejo II, que desestabiliza el DNA y se une perfectamente al DNA desnaturalizado formando uniones entre las cadenas.viejos4.gif

    · El complejo III se forma en todos los rangos de PH y tiene efectos dispares.

    Otras características son:

    Cambios en la cantidad y función de las proteínas: Interfiere la función de distintas enzimas por unión a los grupos TILO (-SH) o mediante sustitución de otros metales específicos.

    Daños en la estructura y función de la membrana: Posiblemente se une a los grupos fosfato de los fosfolipidos cambiando las propiedades de fluidez y alterando todos los procesos de transporte y actividad enzimatica asociados con la respiración y la fotosíntesis.

    Interferencia en la estructura de la pared celular: (Al) tiene la capacidad de unirse a la pared celular alterando su estructura y aumentando su rigidez. Mediante rayos X se ha comprobado que el 85-90% acumulado, esta en la pared celular. Puede unirse a los grupos carboxilos de los ácidos poligalacturónicos.

    Inhibición de la elongación celular: Las interacciones del Aluminio con la elongación

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  143. DIAPOSITIVA 15: ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LINEA
    El tratamiento de la tuberculosis se fundamenta en dos grandes bases bacteriológicas: la asociación de fármacos para evitar la selección de Mycobacterium tuberculosis resistentes y la necesidad de tratamientos prolongados para matar a todos los bacilos en sus diferentes fases de crecimiento metabólico.
    Fármacos de primera línea
    Rifampicina: Es activa no sólo frente a M. tuberculosis, sino también frente a otros gérmenes Gram positivos y Gram negativos. No presenta resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos a excepción de las otras rifamicinas. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su mayor concentración sanguínea a las 2-4 horas. Se distribuye por el organismo unida a las proteínas plasmáticas. A las dosis recomendadas alcanza concentraciones terapéuticas en los diversos órganos y tejidos, y atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica, aunque esta difusión mejora cuando existe inflamación meníngea.
    Isoniazida: No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva y su disponibilidad es del 90% pues, para su transporte, no precisa ligarse a las proteínas. La mayor concentración sérica se alcanza a las 1-3 horas. Se distribuye bien por todos los tejidos, consiguiéndose concentraciones terapéuticas útiles en todo el organismo, incluido el LCR aun sin inflamación meníngea, si bien en las meningitis deben utilizarse dosis de 10 mg/kg/día en vez de los 5 mg/kg/día convencionales.
    Pirazinamida: Es activa frente a M. tuberculosis, pero resulta ineficaz para M. bovis y la mayoría de las otras micobacterias. No presenta resistencia cruzada con el resto de fármacos antituberculosos. Es imprescindible, por su capacidad esterilizante, para acortar los tratamientos a 6 meses. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2 horas y difunde ampliamente por todo el organismo. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su eliminación es mayoritariamente hepática. Sólo puede administrarse por vía oral.
    Etambutol: No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2-4 horas y su distribución orgánica es buena. Atraviesa deficientemente la barrera hematoencefálica. Se elimina fundamentalmente por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción tubular. Además de por vía oral, puede administrarse por vía parenteral.
    Estreptomicina: Sólo presenta resistencia cruzada con capreomicina. No se absorbe por vía digestiva y alcanza su concentración plasmática máxima a las 1-3 horas de su administración intramuscular. Se distribuye bien por todo el organismo, pero sólo alcanza una concentración mínima en LCR, incluso cuando las meninges están inflamadas. Se elimina en forma inalterada casi enteramente por filtración glomerular.

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  144. DIAPOSITIVA 16: MECANISMO DE LA RESISTENCIA BACTERIANA
    Hay bacterias que no son afectadas por ningún antibiótico, bien porque carecen del sitio de acción o porque son inaccesibles. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural.
    Otras especies son sensibles al antibiótico, pero ello no impide que, en determinadas ocasiones, se aíslen variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida.
    Mecanismos generales de resistencia a antibióticos
    Los mecanismos por los que se producen resistencias se pueden agrupar en los siguientes:
    • Bloqueo del transporte de antibióticos. De esta forma, se consigue resistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema de transporte del glicerol-fosfato.
    • Modificación enzimática del antibiótico. El cloranfenicol se inactiva por una acetilación catalizada por una cloranfenicol-acetiltransferasa.
    • Producción de una enzima alternativa, que evita el efecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprima se consigue al producir una dihidrofolatoreductasa diferente, que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofolato-reductasa normal de la bacteria.
    • Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de bacterias resistentes.
    • Modificación del sitio de acción del antibiótico. La metilación del ARN 23S en una posición determinada da lugar a resistencia a los macrólidos, que no pueden fijarse en el ribosoma y producir así su efecto inhibitorio.

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  145. FAMILIA DE LAS PENICILINAS:

    PENICILINA G:
    Mecanismo de acción: destruyen la pared bacteriana
    Poder: Bactericida
    Espectro: amplio espectro, actúa sobre bacterias gram (+) exc. el estafilococo productor de bectalactamasa (enzima que destruye el anillo betalactamico), bacterias gran(-) (neisserias) , espirilos y anaerobios exc. el clostridium difficile (produce diarreas pseudomembranosa)
    Efectos adversos: El efecto adverso más importante el alérgico llegando a producir shock anafiláctico. En casos de diarreas pseudomembranosa se debe suspender el tratamiento.
    Interacciones con otros fármacos: Con probenecid aumenta el T/2 al disminuir su eliminación renal. Si se administran mezclada con un aminoglucócido en la misma jeringa, pierden su acción ambos antibióticos. Disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales.
    Vías de administración: IM e IV .

    PENICILINA V:
    Similar a penicilina G , pero se administra por vía oral.

    AMPICILINA: penicilina semisintética.
    Iden . a penicilna G, pero su espectro tiene acción sobre enterobacterias
    Vías de administración: Im, IV, y Oral( 2 horas antes de las comidas pues diminuyen su absorción).
    AMOXICILINA: Similar alas ampicilina , pero se pude administrar con las comidas.
    AMOXICILINA + CLAVULÄNICO: El clavulánico neutraliza las bectalactamasa , por lo tanto tiene acción sobre el estafilococo productor de betalactamasa. Se administra en forma oral.
    PENICILINA ANTI PSEUDOMONAS:
    1- PIPERACILINA se administra por IV e IM
    2- CARBOXIPENICILINA: se administra por vía oral
    DOXICICLINA Y METICILINA: tienen acción sobre el estafilococo productor de betalactamasa. Se administran por vías oral, IV e IM.

    CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIÓN (Cefalexina, Cefalotina, cefadroxilo).
    Espectro: actúan contra gram (+), gram (-) y anaerobios exc. el clostridium difficile (produce diarreas pseudomembranosa).
    Interacciones con otros fármacos: Con probenecid aumenta el T/2 al disminuir su eliminación renal. Con los aminoglucócidos aumentan la ototoxicidad.
    Efectos adversos: El efecto adverso más importante el alérgico llegando a producir shock anafiláctico. En casos de diarreas pseudomembranosa se debe suspender el tratamiento.
    Vías de administración:
    Cefalexina oral.
    Cefalotina IM e IV,. Cefadroxilo oral

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  146. CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIÓN (Cefaclor,Cefuroxima)
    Espectro: similar al anterior pero con mayor potencia sobre gram(-) y menos sobre gram (+),
    Vías de administración:
    Cefaclor: oral
    Cefuroxime: Oral, IV e IM

    CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIÓN (Ceftriaxona, Cefexima, cefotaxima, ceftaxidima, cefoperazona)
    Espectro: tienen alta potencia sobre gram(-) y menor sobre gram (+)
    Ceftriaxona es el antibióitico de eleccion en las infecciones por meningococo y se administra por IM e IV
    Ceporaxona: tiene acción sobre pseudomona y se administra por IM e IV.

    CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACIÓN:CEFEPIDINA
    Espectro: actúa contra gram(+) y gram(-) incluyendo pseudomona.
    Administrada con vancomicina o con aminoglucocidos aumentan la ototoxicidad.

    IMIPENEN + CILASTINA:La ciulastina se agrega para evitar la degradación del imipenen en los túmulos renales
    Espectro: gram (-) y anaerobios
    Interaccion, efectos adversos: similar a penicilinas
    Vías de administración: EV.e IM.

    FLUORQUINOLONA:CIPROFOXACINA Y NORFLOXACINA

    Mecanismo de acción: inhiben la síntesis de ADN.
    Poder: bactericida
    Espectro:Tienen amplio espectro pero con mucho más poder sobre gram (-) que gram(+? Tambien actúan sobre chlamydias y micoplasmas
    Interacción: los lácteos y antiácidos disminuyen su actividas.
    Contraindicaciones: produce tendinitis severa en menores de 18 años.
    Efectos adversos: nauseas, vómitos, diarrea, hemorragias digestivas, mareos, vértigos, convulsiones,fotosencibilidad, neutropemia, anemia.
    Usos y vias: Norfloxacina se administra oral fundamentalmente infeccione urinarias.. Ciprofloxacina se administra vía oral y endovenosa

    POLIPECTIDOS: Vancomicina y Teicoplamida
    Mecanismo de acción: inhiben la síntesis de la pared celular y de ARN.
    Poder: bactericida.
    Usos: en infecciones a estafilococos meticilino resistente
    Interacciónes: aumenta la ototoxicida si se administran co aminoglucocidos o rifampicina.
    Contraindicaciones: hipoacusia, nefrotoxicidad a la droga.
    Efectos adversos: ototoxico, nefrotoxico, hipotensión, paro cardíaco, neutropenia, eosinofilia.

    Vías de administración:
    Vancomicina se administra IV, por vía oral al no absorberse en intestino se tratan las diarreas pseudomembranosas.
    Teicoplamida se administra por IM a paciente extrahospitalarios
    natamicina antibiotic

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  147. Slide #13

    Accion de los antibioticos en el ribosoma bacteriano:

    Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNt aminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina.

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  148. Slide #14

    Inhibición de la síntesis de ADN

    Se localiza Al en el núcleo de la célula de la raíz, el Al forma complejos fuertes con los ácidos nucleicos, se puede unir a los grupos fosfato del DNA.
    Se ha observado inhibición de mitosis (en el cerebro humano las células madres se especializan nuevas neuronas, pero para esto es necesaria la mitosis) y de síntesis de DNA en raíces expuestas a Al.

    Un experimento in Vitro de la interacción del Al en la cadena de DNA muestra el comportamiento del metal a determinado PH:

    A PH por encima de 6.0 se forma el complejo I, que tiene afinidad por los grupos fosfato de la doble cadena y seria estabilizada.
    ·A PH por debajo de 6.0 se forma el complejo II, que desestabiliza el DNA y se une perfectamente al DNA desnaturalizado formando uniones entre las cadenas.viejos4.gif
    · El complejo III se forma en todos los rangos de PH y tiene efectos dispares.

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  149. Slide #15

    ANTITUBERCULOSOS DE PRIMERA LINEA
    El tratamiento de la tuberculosis se fundamenta en dos grandes bases bacteriológicas: la asociación de fármacos para evitar la selección de Mycobacterium tuberculosis resistentes y la necesidad de tratamientos prolongados para matar a todos los bacilos en sus diferentes fases de crecimiento metabólico.
    Fármacos de primera línea
    Rifampicina: Es activa no sólo frente a M. tuberculosis, sino también frente a otros gérmenes Gram positivos y Gram negativos. No presenta resistencia cruzada con otros fármacos antituberculosos a excepción de las otras rifamicinas. Se absorbe por vía digestiva y alcanza su mayor concentración sanguínea a las 2-4 horas. Se distribuye por el organismo unida a las proteínas plasmáticas. A las dosis recomendadas alcanza concentraciones terapéuticas en los diversos órganos y tejidos, y atraviesa con dificultad la barrera hematoencefálica, aunque esta difusión mejora cuando existe inflamación meníngea.
    Isoniazida: No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva y su disponibilidad es del 90% pues, para su transporte, no precisa ligarse a las proteínas. La mayor concentración sérica se alcanza a las 1-3 horas. Se distribuye bien por todos los tejidos, consiguiéndose concentraciones terapéuticas útiles en todo el organismo, incluido el LCR aun sin inflamación meníngea, si bien en las meningitis deben utilizarse dosis de 10 mg/kg/día en vez de los 5 mg/kg/día convencionales.
    Pirazinamida: Es activa frente a M. tuberculosis, pero resulta ineficaz para M. bovis y la mayoría de las otras micobacterias. No presenta resistencia cruzada con el resto de fármacos antituberculosos. Es imprescindible, por su capacidad esterilizante, para acortar los tratamientos a 6 meses. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2 horas y difunde ampliamente por todo el organismo. Atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Su eliminación es mayoritariamente hepática. Sólo puede administrarse por vía oral.
    Etambutol: No presenta resistencia cruzada con otros antituberculosos. Se absorbe por vía digestiva, alcanza su máxima concentración plasmática a las 2-4 horas y su distribución orgánica es buena. Atraviesa deficientemente la barrera hematoencefálica. Se elimina fundamentalmente por vía renal, mediante filtración glomerular y secreción tubular. Además de por vía oral, puede administrarse por vía parenteral.
    Estreptomicina: Sólo presenta resistencia cruzada con capreomicina. No se absorbe por vía digestiva y alcanza su concentración plasmática máxima a las 1-3 horas de su administración intramuscular. Se distribuye bien por todo el organismo, pero sólo alcanza una concentración mínima en LCR, incluso cuando las meninges están inflamadas. Se elimina en forma inalterada casi enteramente por filtración glomerular

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  150. Slide #16

    MECANISMO DE LA RESISTENCIA BACTERIANA
    Hay bacterias que no son afectadas por ningún antibiótico, bien porque carecen del sitio de acción o porque son inaccesibles. Esta situación se define diciendo que la bacteria es insensible o presenta resistencia natural.
    Otras especies son sensibles al antibiótico, pero ello no impide que, en determinadas ocasiones, se aíslen variantes que no lo son y que crecen normalmente en presencia del antibiótico. En este caso se habla de resistencia adquirida.
    Mecanismos generales de resistencia a antibióticos
    Los mecanismos por los que se producen resistencias se pueden agrupar en los siguientes:
    • Bloqueo del transporte de antibióticos. De esta forma, se consigue resistencia a la fosfomicina por pérdida del sistema de transporte del glicerol-fosfato.
    • Modificación enzimática del antibiótico. El cloranfenicol se inactiva por una acetilación catalizada por una cloranfenicol-acetiltransferasa.
    • Producción de una enzima alternativa, que evita el efecto inhibitorio (bypass). La resistencia a trimetoprima se consigue al producir una dihidrofolatoreductasa diferente, que deja sin efecto la inhibición de la dihidrofolato-reductasa normal de la bacteria.
    • Expulsión del antibiótico por un mecanismo activo de bombeo. La tetraciclina se expulsa de forma activa del interior de bacterias resistentes.
    • Modificación del sitio de acción del antibiótico. La metilación del ARN 23S en una posición determinada da lugar a resistencia a los macrólidos, que no pueden fijarse en el ribosoma y producir así su efecto inhibitorio.

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  151. Slide #17

    Los retrovirus se replica en una celula huésped. Primero utiliza su enzima transcriptasa reversa para producir su ADN de ARN. Este ADN nuevo entra al huésped por la enzima integrasa.

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  152. Slide #18

    Los retrovirales se pueden clasificar en análogos de nucleosidos, análogos de nucleósidos(AZT, FTC), inhibidores de transcriptasa inversa(nevirapine, efavirenz), anticuerpos monoclonales(anti-CCR5), inhibidores de proteasa(Ritonavir, Fortovase, Invirase), inhibidores de integrasa(Raltegravir, Elvitegravir) e inhibidores de la fusión(T-20, Maraviroc).

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  153. Slide #19

    En esta caricatura nos deja entender que cuando uno comienza los antibióticos no se debe dejar hasta que se hayan acabado, porque las personas piensan que ya las mataron todas, pero estas una vez se dejan ella vuelven otra vez a atacar al sistema.

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  154. Slide #20

    Cuando una infecciones vuelve después de usar unos antibióticos hay que cambiarlos porque las bacterias crean resistencia contra estas.

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  155. Slide #21

    Los antibióticos tienen diferentes mecanismos de acción. Ellos inhiben la síntesis de la pared bacteriana, afectan la síntesis de la membrana celular, alteran la síntesis de proteínas, alteran la síntesis de ácidos nucleicos o pueden alterar el metabolismo energético inhibiendo la síntesis de acido fólico.

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  156. 20121416 MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS
    Los agentes antimicrobianos actúan por una serie de mecanismos, muy diferentes entre ellos y cuyos blancos se encuentran en diferentes regiones de la célula atacada. La mayoría de los antibióticos comercializados o en fase avanzada de desarrollo clínico actúan inhibiendo
    procesos metabólicos vitales para las bacterias, relacionados con la síntesis de la pared, las proteínas
    y los ácidos nucleicos, o determinan la desestructuración de las membranas lipídicas que las separan
    del entorno.
    -El conocimiento del mecanismo de acción de los antibióticos ayuda a predecir el tipo de actividad antibacteriana,
    la posibilidad de sinergia y, en ciertamedida, los efectos tóxicos eventuales.
    -La erradicación microbiológica se correlaciona con parámetros farmacodinámicos precisos y, según el
    tipo de antibiótico, depende del tiempo que la concentración sérica del fármaco excede la concentración
    mínima inhibitoria (CMI) o bien del cociente entre la concentración sérica máxima y la CMI (actividad
    dependiente de la concentración).
    -Ciertos antibióticos, como la rifampicina o la fosfomicina, no deben administrarse en monoterapia,
    por la facilidad con la que seleccionan mutantes resistentes.
    -La mayoría de los antibióticos de reciente introducción o que se encuentran en fase de desarrollo
    avanzado amplían, con independencia de su mecanismo de acción, las opciones terapéuticas frente a
    organismos gram positivos. Sin embargo, no hay planes para el desarrollo, a corto o medio plazo, de
    antibióticos activos contra organismos gramnegativos problemáticos, como Pseudomonas aeruginosa multiresistente.

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  157. 2012-1416 Mecanismos de Acción de los Antibióticos Membrana y Pared Celular
    -Pared celular
    Algunos antibióticos ejercen su función en regiones y orgánulos intracelulares, por lo que son ineficaces en bacterias que contengan una pared celular, a menos que se logre inhibir la síntesis de esta estructura exterior, presente en muchas bacterias, pero no en animales. Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Esto permite alterar la composición intracelular del microorganismo por medio de la presión osmótica. Como la maquinaria intracelular permanece intacta, ello aumenta la presión interna sobre la membrana hasta el punto en que ésta cede, el contenido celular se libera al exterior, y la bacteria muere. También permiten la entrada de otros agentes antimicrobianos que no pueden atravesar la pared celular. Algunos ejemplos clásicos son:
    *La bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula.
    *La penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas.
    *Las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación, por unión a las proteínas PBPs, implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.
    -Membrana celular
    Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Las polimixinas, por ejemplo, son antibióticos que actúan como surfactante o detergente que reacciona con los lípidos de la membrana celular de las bacterias. Ello destruye la integridad de la permeabilidad de la membrana. Los elementos hidrosolubles y algunos que son tóxicos para el germen, pueden así entrar sin restricción al interior celular.18 La gramicidina A forma poros o canales en las bicapas lipídicas.

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  158. 2012-1416 Algunos Antibioticos que Inhiben la Síntesis de la Pared Celular e Inhibidores de la Función de la Membrana Celular
    Pared celular

    Algunos antibióticos ejercen su función en regiones y orgánulos intracelulares, por lo que son ineficaces en bacterias que contengan una pared celular, a menos que se logre inhibir la síntesis de esta estructura exterior, presente en muchas bacterias, pero no en animales. Muchos antibióticos van dirigidos a bloquear la síntesis, exportación, organización o formación de la pared celular, específicamente los enlaces cruzados del peptidoglicano, el principal componente de la pared celular, sin interferir con los componentes intracelulares. Esto permite alterar la composición intracelular del microorganismo por medio de la presión osmótica. Como la maquinaria intracelular permanece intacta, ello aumenta la presión interna sobre la membrana hasta el punto en que ésta cede, el contenido celular se libera al exterior, y la bacteria muere. También permiten la entrada de otros agentes antimicrobianos que no pueden atravesar la pared celular. Algunos ejemplos clásicos son:
    • la bacitracina: del grupo de los péptidos, inhibe al transportador lipídico del peptidoglucano hacia el exterior de la célula.
    • la penicilina: en el grupo de los betalactámicos, inhibe la transpeptidación, una reacción en la que se producen los enlaces cruzados de la pared celular y bloquea los inhibidores de las autolisinas.
    • las cefalosporinas: otro tipo de moléculas que inhiben la transpeptidación, por unión a las proteínas PBPs, implicadas en la última fase de la formación de la pared celular.

    Membrana celular

    Ciertos antibióticos pueden lesionar directa o indirectamente —al inhibir la síntesis de los constituyentes— la integridad de la membrana celular de las bacterias y de ciertos hongos. Las polimixinas, por ejemplo, son antibióticos que actúan como surfactante o detergente que reacciona con los lípidos de la membrana celular de las bacterias. Ello destruye la integridad de la permeabilidad de la membrana. Los elementos hidrosolubles y algunos que son tóxicos para el germen, pueden así entrar sin restricción al interior celular La gramicidina A forma poros o canales en las bicapas lipídicas.

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  159. 2012-1416 Inhibidores de la Síntesis Proteica
    -Acción sobre ácidos nucleicos (ADN y ARN) y proteínas
    Algunos antibióticos actúan bloqueando la síntesis del ADN, ARN, ribosomas, ácidos nucleicos o las enzimas que participan en la síntesis de las proteínas, resultando en proteínas defectuosas. La mitomicina es un compuesto con estructura asimétrica y que se fija a las hélices del ADN e inhibe o bloquea la expresión de la enzima ADN polimerasa y, por ende, la replicación del ADN y el ensamblaje de las proteínas. La actinomicina, por su parte, ejerce su mecanismo en la misma manera que la mitomicina, solo que es una molécula simétrica.
    Las sulfamidas son análogos estructurales de moléculas biológicas y tienen parecido a las moléculas normalmente usadas por la célula diana. Al hacer uso de estas moléculas farmacológicas, las vías metabólicas del microorganismo son bloqueadas, provocando una inhibición en la producción de bases nitrogenadas y, eventualmente, la muerte celular.
    Las quinolonas y fluoroquinolonas actúan sobre enzimas bacterianas del tipo girasas y topoisomerasas del ADN, responsables de la topología de los cromosomas, alterando el control celular sobre la replicación bacteriana y produciendo una alteración en la lectura del mensaje genético.
    -Acción sobre los ribosomas
    Aproximadamente la mitad de los antibióticos actúan por inhibición de los ribosomas bacterianos, los orgánulos responsables de la síntesis de proteínas y que son distintos en composición de los ribosomas en mamíferos. Algunos ejemplos incluyen los aminoglucósidos (se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma), las tetraciclinas (bloquean la unión del ARNtaminoacil al complejo ARNm-ribosoma), eritromicina (se fijan de manera específica a la porción 50S de los ribosomas bacterianos) y la doxiciclina.

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  160. 2012-1416 Penicilinas
    La penicilina es un antibiótico que encuentra su origen en un hongo denominado Penicillum Notatum. Como antibiótico, la penicilina mata bacterias e impide que éstas continúen con su crecimiento, sin embargo, sólo tiene el poder de combatir a aquellos microorganismos patógenos que se encuentran en crecimiento y multiplicación, y no a esos que aún se encuentran en estado latente.

    La penicilina es capaz de combatir efectivamente a las bacterias responsables de causar numerosas enfermedades, entre las que podemos encontrar los neumococos, los estreptococos, los gonococos, los meningococos, el clostridium tetani y la espiroqueta. Los dos últimos son los responsables de causar tétanos y sífilis, respectivamente.

    Sus efectos secundarios se limitan generalmente a reacciones alérgicas que pueden preverse con seguras pruebas antes de su aplicación.

    Bencilpenicilina o Penicilina G:
    Es el estándar de las penicilinas. Administrada por vía intravenosa ya que se puede alcanzar mayores concentración del médicamente en los tejidos y esto permite una mayor eficacia antibacteriana. Sus desventajas son degradación por el acido gástrico, destrucción por ß-lactamasas bacterianas y el desarrollo de reacción adversa en cerca del 10% de los pacientes. Indicación especifica en celulitis, endocarditis bacteriana, gonorrea, neumonía por aspirina, absceso pulmonar, neumonía adquirida, sífilis y septisis en niños.

    Bencilpenicilina procaína o Penicilina G procaína:
    Es una combinación de la penicilina G con una anestésico local. Esta funciona para reducir el dolor. Es muy utilizado en la veterinaria. Se indica para todas las inf